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美鳳力臨床前大動物實驗中心
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2023年3月23日，賽諾菲(Sanofi)宣布其重磅產品IL-4R抗體dupilumab治療慢阻肺(COPD)的3期臨床試驗中達到了主要終點以及所有的次要終點，這意味著IL-4R將成為治療COPD的首個生物藥物靶點。目前，已獲批的靶向IL-4R的藥物適應癥有特應性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、結節性癢疹等，而這個重磅消息將再次擴大其適應癥范圍。那么IL-4R這個靶點到底有哪些魔力，請大家跟著小編一起來了解一下。
IL-4R的配體——IL-4
白細胞介素-4(IL-4)是一種糖基化的I型細胞因子，分子大小約為20kD，具有三個鏈內二硫鍵，采用捆綁式四α螺旋結構。主要由活化的T細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞產生。
IL-4對B細胞、T細胞、肥大細胞、巨噬細胞和造血細胞都有免疫調節作用，對T、B淋巴細胞的發育以及驅動體液免疫反應和抗體產生都是十分重要的。
針對B細胞，IL-4增強B細胞上MHC II類和Fc?受體分子的表達，并促進其IgE和IgG1的分泌，增強 B細胞提呈抗原能力，使免疫系統對小量抗原刺激發生免疫應答。此外，IL-4還可促進休止期B細胞的早期活化，從G0期進入G1期，細胞體積增大，并表達CD25.
針對T細胞，IL-4是T細胞自身分泌的生長因子，可誘導naive Th0細胞分化為Th2細胞。通過IL-4激活后，Th2細胞在正反饋回路中產生其他IL-4.
針對肥大細胞，IL-4可刺激其增殖，并與IL-3有協同作用，尤其對于粘膜和結締組織型肥大細胞的體外生長是必需的。
針對巨噬細胞，血管外組織中IL-4促進巨噬細胞進入M2細胞的替代活化，并抑制巨噬細胞進入M1細胞的經典活化，進而導致病理性炎癥減輕。
針對造血細胞，IL-4協同CSF刺激造血細胞的增殖，與G-CSF協同增強粒細胞集落形成，協同紅細胞生成素EPO增強BFU-E的形成。
圖1. IL-4 在不同免疫細胞中的主要生物功能(圖片源自網絡)
IL-4R
IL-4擁有兩種受體以啟動信號轉導，分別是在造血細胞上表達的I型受體和在非造血細胞上表達的II型受體。而在骨髓細胞中，I型和II型IL-4受體均有表達。
I型受體由 IL-4 Rα(CD124)和γc 鏈(CD132)亞基組成，可特異性結合IL-4.II型受體由IL-4 Rα和IL-13 Rα1組成，具有結合IL-4和IL-13的能力。因此IL-13與IL-4有許多共同的功能特性。
圖2. IL-4 受體系統[1]
在造血細胞中，IL-4與I型受體結合，從而激活JAK1/3激酶并介導STAT6磷酸化，調控IL-4的表達。而在非造血細胞中(例如角質形成細胞、毛囊和上皮/平滑肌細胞)，IL-4或IL-13與其各自的受體結合后，同樣通過STAT6磷酸化通路調控相關基因的表達。
相關疾病
1.過敏性疾病
IL-4和IL-13是誘導和維持II型炎癥反應的關鍵細胞因子，并與多種過敏性疾病有關，例如特應性皮炎、哮喘、鼻息肉病、嗜酸性粒細胞性食管炎(EoE)、食物過敏等。IL-4和IL-13激活的IL-4R / STAT6軸嚴重促進過敏性炎癥。此外，IL-4R在IgE的大量分泌、組胺誘導性血管內皮(VE)功能障礙、液體外滲以及通過VE IL-4Rα/ABL1依賴性機制引起的過敏性休克等過敏反應中起到重要作用。兩種類型的IL-4R在信號傳導上有一定差異，IL-4R I型對Th2細胞反應、M2細胞和成纖維細胞的激活至關重要，II型受體對過敏原誘導的呼吸道高反應性和粘液過度分泌至關重要。
圖3. IL-4和IL-13在哮喘病生理學中的多重作用[2]
2. 腫瘤
由基質或腫瘤細胞產生的IL-4和IL-13在腫瘤微環境中過表達，可通過多種機制以自分泌和旁分泌的方式促進腫瘤的進展，如刺激巨噬細胞極化為M2表型，啟動腫瘤發生，通過介導抗凋亡和加強新陳代謝提高腫瘤細胞生存率，通過參與復雜的途徑促進增殖、遷移和侵襲，并提高腫瘤的轉移性。正常情況下，IL-4Rα和IL-13Rα1在動態平衡條件下低水平表達。但在腫瘤細胞表面的IL-4Rα和IL-13Rα1表達上調，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌等。因此IL-4R也可作為腫瘤治療藥物靶點。
圖4. 腫瘤細胞中IL-4R信號通路。A. II型IL-4R和IL-13Rα2存在于腫瘤細胞上。B and C. IL-4和IL-13結合其受體導致腫瘤細胞增殖和凋亡抵抗增加。[3]
3. 神經系統疾病
IL-4參與調節中樞神經系統(CNS)的炎癥反應和生理過程。IL-4的缺乏會削弱對壓力引起的抑郁癥的抵抗力，而增加IL4的水平可以減輕抑郁癥樣行為。研究表明，IL4可以將小膠質細胞重新誘導為Arg1表型，以維持大腦的平衡、神經保護和組織修復。
在腦損傷后，多種神經膠質細胞中檢測到IL-4R表達。并且IL-4會促進少突膠質細胞再生和髓鞘再生，幫助中樞神經系統修復。
圖5. 中樞神經系統炎癥反應
4. 艾滋病
IL-4也可能在HIV疾病的感染和發展中發揮作用。研究發現，HIV-1感染期間Th2細胞增多，IL-4和IgE表達水平明顯上調。
目前認為的HIV-1逃逸宿主免疫反應的機制如下：HIV-1感染Th2細胞、巨噬細胞和DC并在這些場所進行復制并產生GP120蛋白。GP120會結合IgE并通過結合FcεRI受體引起機體類似過敏的癥狀，介導IL-4和IgE表達上調。這種過敏性癥狀會導致Th1細胞失活，抑制CTL抗病毒反應和相關細胞因子合成，從而逃逸宿主免疫反應。并且這種持續的過敏反應會進一步破壞宿主的免疫系統。
IL-4在這其中參與的主要工作有：1.Th1細胞的失活;2.抑制CTL的抗病毒反應;3.破壞抗HIV抗體IgG3的合成，并促使B細胞合成IgE。因此，使用IL-4抑制劑和抗病毒藥物同時治療可能成為HIV治療的新思路。
靶向IL-4R藥物
目前針對IL-4R的藥物研發方向還是集中在過敏性相關疾病。下表是目前已進入II期臨床以上的靶向IL-4R藥物。
南模生物IL-4/IL-4R相關小鼠模型
南模生物長期致力于藥物靶點人源化模型研究領域，自主研發了IL-4/IL-4R人源化小鼠模型，為相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。此外，南模生物還研發了一系列IL-4/IL-4R相關的基因敲除和敲入小鼠模型，以解決該部分臨床前研究需求，具體信息見下表:
特應性皮炎疾病模型——hIL4/hIL4RA小鼠
南模生物自主研發的hIL4/hIL4RA雙人源化小鼠可通過使用惡唑酮(OXA)致敏和持續激發化學誘導病變，成功建立特應性皮炎(AD)疾病模型，并用于AD相關藥物的藥效評價。
造模方式：
致敏—Day0涂抹右耳+背部;
激發—Day7~Day25涂抹右耳+背部。
藥效評價實例：
A
B
C
D
使用人源化hIL4/hIL4RA小鼠生成的AD模型驗證化藥地塞米松(Dexamethasone,DEX)和抗體dupilumab的療效。(A)背部皮膚臨床評分。(B)耳厚度。(C)小鼠體重。(D)背部皮膚厚度。
[1] Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(5):425–437.
[2] Vatrella, Alessandro & Fabozzi, Immacolata & Calabrese, Cecilia & Maselli, Rosario & Pelaia, Girolamo. (2014). Dupilumab: A novel treatment for asthma. Journal of asthma and allergy. 7. 123-30. 10.2147/JAA.S52387.
[3] Miranda A. Hallett, Katherine T. Venmar, Barbara Fingleton; Cytokine Stimulation of Epithelial Cancer Cells: The Similar and Divergent Functions of IL-4 and IL-13. Cancer Res 15 December 2012; 72 (24): 6338–6343.
[4] Boyd, Rachel & Avramopoulos, Dimitri & Jantzie, Lauren & Mccallion, Andrew. (2022). Neuroinflammation represents a common theme amongst genetic and environmental risk factors for Alzheimer and Parkinson diseases. Journal of Neuroinflammation. 19. 10.1186/s12974-022-02584-x.
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