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斑馬魚在藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望--寫在《實驗動物管理條例》發(fā)布實施三十周年系列篇之三十五

編者:資源增量是實驗動物科技發(fā)展的核心任務(wù),是實驗動物對生命科學(xué)研究提供支撐和服務(wù)的基礎(chǔ)和保 障。自上世紀 80 年代以來,我國老一輩實驗動物科學(xué)家苦心孤詣,在實驗動物資源研發(fā)工作中取得的多項開創(chuàng)新成果。

1988年《實驗動物管理條例》發(fā)布實施,在實驗動物工作規(guī)范化、法制化管理,保障實驗動物和動物實驗的質(zhì)量,推動我國科技發(fā)展和民生保障等方面發(fā)揮了重要作用。特別是在實驗動物資源標準化、新品種/品 系開發(fā)和動物模型創(chuàng)制方面,取得了令人矚目的成果。

為此,借“科技資訊”之窗,陸續(xù)推出我國實驗動物專家在此領(lǐng)域所作的工作及取得的應(yīng)用成果。

斑馬魚在藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

張勇

一、斑馬魚的生物學(xué)特征及優(yōu)勢

斑馬魚是一種原產(chǎn)于南亞地區(qū)的小型熱帶淡水魚,成魚體長只有 3 厘米左右。斑馬魚發(fā)育速度快,受精后3 天左右主要組織器官發(fā)育已經(jīng)完成,5 天左右開口進食,約 3 個月達到性成熟,壽命可達 2 年以上[1]。斑馬魚是體外受精發(fā)育而且胚體透明,組織器官的發(fā)育和變化、血流、心跳等都可以在顯微鏡下直接進行觀察。

跟哺乳動物相比,斑馬魚具有飼養(yǎng)密度高(100 ㎡可養(yǎng)殖 2-3 萬尾成年斑馬魚、養(yǎng)殖成本低(小鼠的 1/10)、實驗通量高(可在 96 孔板中進行高通量分析)、所需要的樣品量少(100mg 以內(nèi))、便于活體觀察透明、實驗周期短(大部分實驗 5 天以內(nèi)可以完成)、繁殖能力強(每隊親本一次可繁殖 200 枚左右胚胎)[2]。斑馬魚也更符合動物福利保護的要求。歐盟 2003 年頒布法令,要求從 2013 年起在歐盟禁止開展化妝品動物實驗[3],而在 2010 年歐盟頒布的法令中明確指出,對于可以自由進食之前的斑馬魚(受精后 5 天以內(nèi))胚胎和幼魚的使用不受歐盟有關(guān)動物實驗禁令的限制[4]。

此外,不少低毒中藥或保健食品因哺乳動物胃容量的限制,給樣劑量有限,常常在在實驗周期內(nèi)難以發(fā)現(xiàn)受試樣品的功效或毒性。斑馬魚實驗通常是將藥物直接溶解到養(yǎng)魚水中,斑馬魚可以持續(xù)從養(yǎng)魚水中攝取藥物, 從而能夠在較短時間內(nèi)觀察到受試樣品無法在哺乳動物上觀察到功效或毒性。目前,在中藥、天然藥物、保健食品以及功能性食品的研究開發(fā)當中,斑馬魚的使用越來月廣泛。

二、國際上斑馬魚的應(yīng)用現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

斑馬魚作為一種脊椎類模式動物在二十世紀九十年代開始進入新藥研發(fā)領(lǐng)域,現(xiàn)已在歐美國家廣泛應(yīng)用于 人類疾病模型研究、新藥篩選、藥物毒性與安全性評價,應(yīng)用領(lǐng)域覆蓋了腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病以及抗炎與免疫系統(tǒng)疾病等幾乎所有的人類疾病領(lǐng)域[2, 5-8]。

腫瘤領(lǐng)域。眾多的研究成果表明斑馬魚模型在癌癥發(fā)病機理研究和抗癌藥篩選方面具有自身獨特的優(yōu)勢10],Stoletov等人用斑馬魚研究清晰地揭示了腫瘤細胞通過血管向遠端轉(zhuǎn)移的機制[11]。斑馬魚模型目前已被廣泛[9]應(yīng)用于篩選抑制血管形成的靶向抗癌藥[12,13],斑馬魚人類腫瘤移植模型也被大量用于抗腫瘤藥物功效評價心血管疾病領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn),斑馬魚心臟功能和心電圖與人的高度相似性,斑馬魚模型在篩選和評價心律不齊藥物方面的結(jié)果具有很好的特異性和可靠性[16-18]。斑馬魚在研究心衰和篩選治療心衰藥物方面同樣具有很大的價值[19],筆者所在的研究團隊分別用特非那定[20]和維拉帕米[21]建立了兩種不同機制的斑馬魚心衰模型,并且評價了芪藶強心膠囊、參麥注射液、厄貝沙坦、沙庫巴曲纈沙坦鈉片(LCZ696)等八種已上市心衰治療藥物, 發(fā)現(xiàn)斑馬魚實驗結(jié)果與臨床結(jié)果具有很好的一致性。斑馬魚也被廣泛用于血栓形成研究以及抗血栓藥物篩選23],通過苯肼誘發(fā)的紅細胞損傷性血栓模型和通過花生四烯酸誘發(fā)的血小板聚集性血栓模型在已上市的抗血栓中藥和化藥的藥效評價中都表現(xiàn)出了很好的相關(guān)性[24-26]。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。斑馬魚很早就被用于癲癇研究和抗癲癇藥物篩選[27-29],用斑馬魚癲癇模型對已上市的13 種抗癲癇進行的藥效評價實驗發(fā)現(xiàn),除了撲米酮之外,其它 12 種藥物在斑馬魚模型上都有明顯的抗癲癇作用[27]。此外,斑馬魚在阿爾茲海默癥領(lǐng)域也有較多的研究,包括對乙酰膽堿系統(tǒng)、Tau蛋白磷酸化以及β淀粉樣蛋白對斑馬魚腦部神經(jīng)和行為學(xué)的影響[30-33],也用斑馬魚阿爾茲海默癥模型進行了藥物篩選和評價研究[34]。 斑馬魚也用于神經(jīng)生長與保護[35-37]、帕金森癥[38]、多發(fā)性硬化[39]以及焦慮和認知障礙研究[40]。

代謝性疾病領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚對血糖的調(diào)控機制與哺乳動物相似[41],已上市的幾種Ⅱ型糖尿病治療藥物都能顯著降低斑馬魚高模型的血糖[42]。同時,斑馬魚也被用于研究胰腺 β 細胞再生的機制并用于篩選促進胰腺β細胞再生的化合物[43]。斑馬魚在脂肪代謝方面的研究比糖代謝方面的研究更多[44],斑馬魚被用于研究促進體內(nèi)脂肪代謝進而開發(fā)減肥藥物的研究[45]、用于篩選食物脂肪吸收抑制劑[46]、用于篩選和評價能夠降低體內(nèi)膽固醇水平的藥物[47,48].

毒性評價方面。斑馬魚模型可以快捷、高效、直觀地評價藥物的心血管毒性、肝臟毒性、發(fā)育毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性等多個主要組織和器官毒性。斑馬魚對藥物心血管毒性的預(yù)測準確性可以高達95%以上[16, 50, 51],對藥物肝毒性的預(yù)測準確性可以達到 85%左右[52-54],對發(fā)育毒性的預(yù)測準確性可以達到 80%以上[55, 56]。已有的 大部分斑馬魚藥物毒性與安全性評價模型的預(yù)測準確率已達到了“良好” (good)(75-85%)或優(yōu)秀(excellent)(85%)的水平[57]。斑馬魚藥物毒性評價技術(shù)的應(yīng)用完善了整個臨床前藥物毒性與安全性評價體 系,可以加快臨床前毒性評價的速度,降低臨床前毒性評價的費用,提高新藥研發(fā)成功率。

斑馬魚高通量、自動化藥物篩選也在不斷創(chuàng)新和發(fā)展,無論是斑馬魚高通量病理切片方法的研究[58]、行為學(xué)自動分析設(shè)備的開發(fā)[59]、自動化拍照設(shè)備的改進[60],還是基于斑馬魚體內(nèi)熒光報告蛋白信號的自動化分析設(shè)備的開發(fā)[61],都將極大地推動斑馬魚模型在藥物篩選與研發(fā)階段的更廣泛應(yīng)用。

2009 年歐洲的一家斑馬魚藥物篩選技術(shù)服務(wù)公司 Biobide(www.biobide.es)獲得了美國食品與藥品管理局(FDA)和歐洲藥品評估局(EMEA)的 GLP 認證,標志著斑馬魚藥物毒理學(xué)與安全性評價模型已經(jīng)得到了歐美國家政府的正式認可。美國 FDA 也在其官網(wǎng)上刊文介紹斑馬魚在藥物安全性評價方面的積極作用和價值(https://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm343940)。

三、斑馬魚技術(shù)在我國藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

斑馬魚在我國用于藥物研發(fā)的時間相對較晚,大概開始于 2006 年前后,而且主要是以對中藥材為主的天然藥物活性成分的研究為主。這主要跟我國藥物研發(fā)的現(xiàn)狀和特色有關(guān),由于我們化藥研發(fā)起步較晚,我國的 絕大部分化藥企業(yè)沒有自己的藥物篩選候選化合物庫,而國外大型醫(yī)藥企業(yè)通常擁有多達上百萬小分子化合物庫,這決定了我國化藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)Π唏R魚模型需求相對較少。

包括中醫(yī)在內(nèi)的民族藥在我國有幾千年的使用歷史,積累和形成了包括中醫(yī)理論、藏醫(yī)理論在內(nèi)的大量寶貴的天然藥用資源使用經(jīng)驗和理論,這為我們用斑馬魚進行天然藥用資源提供了得天獨厚的機會。跟國外科學(xué) 家通常是以從天然藥物資源中分析單體活性成分為目的不同,我國的天然藥用資源開發(fā)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,更加注重多種功效成分的協(xié)同作用,而基于生物整體反應(yīng)的功效評價正是斑馬魚的突出優(yōu)勢。

早期,我國藥物研發(fā)領(lǐng)域的科研工作者對斑馬魚的使用主要集中在天然產(chǎn)物的毒性和安全性評價領(lǐng)域,而且所做的工作相對比較簡單,以簡單的死亡率觀察、心臟毒性、明顯的形態(tài)學(xué)觀察以及病理觀察為主,研究成果主要發(fā)表在國內(nèi)期刊[62-65]。2010 年前后,有一些國內(nèi)的科研團隊開始用斑馬魚進行發(fā)育毒性和神經(jīng)毒性那個的研究,成果也在國外期刊發(fā)表[66,67]。同時,也開始有科研團隊開始將斑馬魚應(yīng)用于功效評價,早期的功效評價以抗血管形成活性為主[68-71]。從 2012 年之后,國內(nèi)用斑馬魚進行藥物研發(fā)的團隊明顯增多,而且更多的研究方向集中在了功效評價和活性物質(zhì)篩選上,功效評價的范圍也從抗血管形成擴展到了促血管形成[71,72]、抗炎[73,74]、抗骨質(zhì)疏松[75]、行為學(xué)研究[76]、抗血栓[77] 以及中藥代謝研究[78]等領(lǐng)域。此外,斑馬魚在中藥生物學(xué)質(zhì)量控制方法方面也已經(jīng)進行了一些有益的探索[36,79]。

隨著國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項資助項目從十二五開始對斑馬魚藥物研究技術(shù)進行資助以來,國 內(nèi)有越來越多的單位開始籌建斑馬魚藥物研發(fā)實驗室,特別是在中藥和天然藥物研發(fā)領(lǐng)域。“重大新藥創(chuàng)制”專項的支持對于推動斑馬魚在我國藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用起到了非常重要的作用,專項支持不僅給更多單位籌建 斑馬魚實驗室提供了經(jīng)費支持,也從國家層面推動了斑馬魚藥物研發(fā)技術(shù)在國內(nèi)的認可、接受與應(yīng)用。國內(nèi)已經(jīng)涌現(xiàn)出了像杭州環(huán)特生物科技股份有限公司、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣東省人類疾病斑馬魚模型與新藥篩選重點實驗室等一批在國內(nèi)外具有一定學(xué)術(shù)影響力和產(chǎn)業(yè)服務(wù)能力的斑馬魚技術(shù)平臺。目前,我國已經(jīng)有多個創(chuàng)新 藥物項目將斑馬魚數(shù)據(jù)用于中國新藥臨床試驗申報,并已有 2 個項目獲得了臨床批件。

四、展望

目前,國際上化學(xué)藥物開發(fā)已經(jīng)逐步并可能完全轉(zhuǎn)向基于靶向設(shè)計的藥物研發(fā)思路,斑馬魚在化學(xué)藥物研發(fā)的應(yīng)用預(yù)計不會出現(xiàn)非常大的增長;隨著斑馬魚毒性替代模型的深入推廣和應(yīng)用,斑馬魚在化學(xué)藥物早期安全性評價中使用應(yīng)該會有所增加。

從長期來看,多組分、多靶點的多組分藥物開發(fā)會成為一個趨勢,這里既包括人為選擇化學(xué)單體藥物進行組合,也包括從天然藥物篩選、發(fā)現(xiàn)多組分活性成分。而對于多組分藥物而言,體外篩選的結(jié)果預(yù)測性有限,哺乳動物的時間和費用成本太高,斑馬魚模型能夠發(fā)揮更大作用。

此外,隨著國家對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重視,中醫(yī)藥行業(yè)提升自身水平,加強對中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制正在逐步成為業(yè)內(nèi)共識。而目前基于化學(xué)成分檢測的質(zhì)量控制體系并不能完全反映出中藥產(chǎn)品的質(zhì)量好壞與穩(wěn)定性,生物活性測定方法具有整體可控、藥效相關(guān)等技術(shù)優(yōu)勢,作為符合中醫(yī)藥特點的適用質(zhì)量控制方法已成為中藥質(zhì)量控制和評價的重要發(fā)展方向之一,《中國藥典》2020年版編制大綱指出:“重點開展基于中醫(yī)臨床療效的生物效價和測定方法研究,探索建立以形態(tài)、顯微、化學(xué)成分和生物效應(yīng)相結(jié)合的能整體體現(xiàn)中藥療效的標準體系”。

考慮到中藥成分的多樣性和作用機制的復(fù)雜性,體外生物學(xué)實驗結(jié)果的可靠性有限,而哺乳動物實驗并不適合用于大批次的常規(guī)檢測,相信斑馬魚在中藥質(zhì)量控制體系中能夠有自己用武之地。

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