11月16日，國際期刊EMBO Reports在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵課題組題為“Excessive apoptosis of Rip1-deficient T cells leads to premature aging”的最新合作研究成果。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠T細(xì)胞中特異性敲除Rip1基因(Rip1tKO)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞過度死亡，并呈現(xiàn)出早期胸腺萎縮，外周初始T細(xì)胞減少，記憶T細(xì)胞比例增加等類似衰老小鼠的T細(xì)胞表型，并在6個(gè)月齡左右發(fā)生全身系統(tǒng)性早衰，通過進(jìn)一步構(gòu)建Fadd基因敲除阻斷Rip1缺失誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡的雙基因敲除小鼠，能夠逆轉(zhuǎn)Rip1tKO小鼠的T細(xì)胞異常以及小鼠全身系統(tǒng)性的早衰，為調(diào)控T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)延緩衰老或衰老相關(guān)疾病提供了理論基礎(chǔ)。
Receptor-Interacting Protein Kinase 1(RIP1/RIPK1)是決定細(xì)胞死亡與存活的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，研究人員通過構(gòu)建T細(xì)胞特異性敲除RIP1基因的小鼠（Rip1tKO），發(fā)現(xiàn)Rip1tKO小鼠相對(duì)于同齡的野生型小鼠，呈現(xiàn)出系統(tǒng)性的早衰特征，包括過度的炎癥，弓背，毛發(fā)稀疏，身體機(jī)能下降，骨質(zhì)疏松、肌少癥等多種與年齡相關(guān)的表型，同時(shí)行為及認(rèn)知能力出現(xiàn)顯著下降，壽命也較野生型小鼠顯著縮短。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)RIP1的缺失導(dǎo)致T細(xì)胞的凋亡增加，并促進(jìn)T細(xì)胞向TH1和TH17亞型分化，誘導(dǎo)組織器官炎癥水平增高，進(jìn)一步促進(jìn)組織器官衰老標(biāo)志物表達(dá)升高。通過在Rip1tKO小鼠的基礎(chǔ)上進(jìn)一步構(gòu)建Fadd基因敲除的小鼠阻斷T細(xì)胞的凋亡，發(fā)現(xiàn)FaddtKORip1tKO雙基因敲除小鼠能夠恢復(fù)外周原始T細(xì)胞以及記憶T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡，并能逆轉(zhuǎn)Rip1tKo小鼠的胸腺萎縮以及全身系統(tǒng)性的早衰表型，同時(shí)延長Rip1tKo小鼠的壽命至野生型小鼠水平，而阻斷T細(xì)胞的程序性壞死小鼠
（Rip1tKoRip3-/-和Rip1tKoMlkl-/-）卻仍表現(xiàn)出與Rip1tKo小鼠相似的系統(tǒng)性衰老表型,提示Rip1tKO小鼠是T細(xì)胞過度凋亡導(dǎo)致外周原始T細(xì)胞的減少以及記憶T細(xì)胞的比例增加，促進(jìn)了組織的炎癥水平升高及組織細(xì)胞衰老，最終導(dǎo)致個(gè)體全身系統(tǒng)性的早衰發(fā)生。
綜上所述，T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是機(jī)體抵抗衰老維持健康的關(guān)鍵，Rip1tKo小鼠的系統(tǒng)性早衰不僅為進(jìn)一步研究T細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控衰老以及衰老相關(guān)疾病的機(jī)制提供了新的動(dòng)物模型，而且由于正常衰老小鼠的T細(xì)胞也呈現(xiàn)凋亡的增加，因此，也為進(jìn)一步研究補(bǔ)充原始T細(xì)胞或抑制原始T細(xì)胞的凋亡來延緩衰老及治療衰老相關(guān)疾病的潛在應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生王玲霞為該論文的第一作者，章海兵研究員和周犇研究員，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科羅艷教授和上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王修哲博士為該論文的共同通訊作者。該工作得到了上海市第六人民醫(yī)院趙玉武教授，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所王海坤研究員，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究員等的大力支持。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委等的資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺(tái)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。
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