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　　2023年第114屆AACR與4月14日至19日在奧蘭多舉行。在本次AACR中，涉及到ADC藥物的相關(guān)信息多達470條。國內(nèi)外藥企持續(xù)發(fā)力，在會議上展現(xiàn)了ADC藥物領(lǐng)域的諸多進展。作為創(chuàng)新藥時下最火熱的賽道，ADC藥物究竟有何魅力?快跟隨小編的腳步一起探索吧。

　　ADC藥物全稱為抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-drug conjugate, ADC)，是將抗體通過偶聯(lián)臂(Linker)與小分子藥物(Payload)共價連接的復合物。其關(guān)鍵組成有三部分：單克隆抗體、Linker、Payload

　　圖1.ADC藥物示意圖(圖片源于ADCREVIEW)

　　抗體

　　ADC藥物利用抗體靶點特異性高、半衰期長等特點使其被作為藥物運送載體。理論上來說，通過單克隆抗體的靶向性，ADC可以精準找到病灶，實現(xiàn)真正的“對癥下藥”。因此，抗體靶點的選擇十分重要。靶向抗原應在腫瘤組織中高表達，但不能在正常組織中低水平表達或表達。目前熱門靶點有CD 家族(CD33、CD30、 CD22、 CD79β、CD19)、HER2、Nectin-4、TROP2、BCMA、EGFR等。

　　ADC的抗體可以是單克隆抗體(單抗/mAb)或雙特異性抗體(雙抗/BsAb)。ADC的理想單抗應具有高靶標特異性、高靶標結(jié)合親和力。此外，它應具有低免疫原性、低交叉反應性、高效內(nèi)化和長血漿半衰期等特性。目前，ADC單抗主要使用IgG1亞型，因為IgG1血清穩(wěn)定性高，對Fc受體的結(jié)合親和力強。

　　相較于單抗，雙抗ADC可以針對兩個靶點，提高藥物的打擊范圍;也可以針對同一靶點的不同表位，提高藥物的整體內(nèi)化效率。

　　Linker

　　Linker的設(shè)計在ADC的藥代動力學和藥效學特性中起著至關(guān)重要的作用。Linker必須保證ADC在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，使其能夠完整地到達癌細胞，但在內(nèi)化時必須容易裂解，以便釋放有效載荷。從廣義上講，Linker可分為兩類：可裂解或不可裂解Linker。

　　可裂解Linker依賴于細胞中的生理條件來切割Linker，并可以進一步細分為酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感Linker。不可裂解Linker與mAb的氨基酸殘基形成不可還原的鍵，因此在血液中應該更穩(wěn)定，半衰期更長，脫靶毒性更低。不可裂解Linker需要ADC被溶酶體裂解后才能釋放payload。

　　Payload

　　ADC中使用的payload一般是細胞毒性化合物。除細胞毒性外，血漿穩(wěn)定性、低免疫原性、小分子量和長半衰期也是ADC有效payload的理想表征。目前最常用的payload主要針對DNA或微管蛋白，針對DNA的有：卡利霉素、雙卡霉素、PBD、SN-38和DXd，針對微管蛋白的有 Auristatins(MMAE、MMAF) 和美登素衍生物(DM2.DM4)。

　　ADC主要作用機制

　　目前，ADC藥物的適應癥主要集中在血液瘤和實體瘤。由于其口服生物利用度差，ADC一般采用靜脈注射的方式給藥，其主要作用機制如下：

　　ADC主要作用機制：

　　1    ADC由靜脈注射進入體內(nèi)后，通過血液和淋巴系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)運。單克隆抗體通過識別細胞表面靶點特異性結(jié)合靶細胞。

　　2    ADC-抗原復合物通過clathrin或caveolin蛋白介導的內(nèi)吞作用進入細胞，并被包裹在endosome中。早期endosome在與lysosome融合之前成熟為晚期endosome。對于具有可裂解linker的ADC，其裂解(如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解)發(fā)生在早期或晚期endosome中。

　　3    Endosome與lysosome融合后，ADC由組織蛋白酶B和纖溶酶進行復雜的蛋白酶徹底降解。

　　4    Payload由溶酶體釋放到細胞質(zhì)中，通過DNA插入和抑制微管合成等方式誘導細胞凋亡。

　　5    靶細胞凋亡。并且當目標細胞死亡后，活躍的payload也可能殺死周圍的腫瘤細胞。

　　圖2.ADC主要作用機制[1]

　　ADC其他作用機制

　　ADC的作用機制是多方面的。除細胞毒性payload直接誘導癌細胞死亡外，其他機制也被認為是其活性的一部分，如抗體介導的受體信號阻斷、殺死鄰近的抗原陰性癌細胞(即旁觀者效應)、以及參與免疫效應細胞引起的抗腫瘤免疫等。具體機制如下：

　　ADC其他作用機制：

　　1    ADC和細胞表面表達的抗原的相互作用導致ADC的內(nèi)化，隨后釋放細胞性載荷最終導致細胞死亡。

　　2    在這個過程中，損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)在腫瘤微環(huán)境中釋放，并被未成熟的樹突狀細胞(DCs)通過Toll樣受體 (TLR)識別。這一相互作用和payload的直接刺激促進了DCs的成熟。

　　3    成熟的DCs遷移至淋巴結(jié)中激活naive T細胞。

　　4    因此，激活的T細胞可以滲入腫瘤部位，識別并攻擊癌細胞。

　　5    在這一點上，若聯(lián)合加入免疫檢查點抑制劑(ICI)就可以增強T細胞針對腫瘤細胞的免疫反應。

　　6    此外，ADC能夠通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和/或補體依賴性細胞毒性(CDC)來激活免疫系統(tǒng)，達到抑制腫瘤的效果。

　　圖3.ADC其他作用機制[2]

　　ADC聯(lián)合免疫療法

　　ADC與免疫細胞的相互作用，為ADC和免疫療法的聯(lián)合治療開發(fā)提供了有力的依據(jù)。目前，我們可以針對以下三個方面開展免疫療法的聯(lián)合治療：

　　Fc介導的效應器功能

　　在ADC的單克隆抗體中，F(xiàn)ab區(qū)介導目標抗原識別并決定抗體的特異性;而Fc區(qū)可以介導ADCC、ADCP、CDC。前兩項取決于Fc與在NK細胞、巨噬細胞和其他免疫效應細胞表達的Fc?R的相互作用，而CDC由補體C1q介導。

　　在臨床前模型中，T-DXd和T-DM1已證明會誘導與曲妥珠單抗同型相關(guān)的ADCC。因此，我們可以利用這一現(xiàn)象對ADC的設(shè)計進行調(diào)整。當抗體靶點是免疫細胞表面的蛋白時，盡量減少Fc介導的效應器功能，例如通過構(gòu)建Fc區(qū)沉默突變體減少FC?R的結(jié)合。而當靶點在癌細胞上表達時，情況則相反。我們可以使用afucosylated IgGs作為ADC的抗體，通過增加對Fc?RIIα的結(jié)合親和力來增強ADCC。

　　另一種利用Fc-Fc?R相互作用的機制涉及腫瘤微環(huán)境(TME)，特別是腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)。臨床前模型表明，非靶向ADC可以通過Fc-Fc?R相互作用而被TAMs內(nèi)化，在TME內(nèi)釋放payload，從而對腫瘤細胞進行旁觀殺傷。這一機制可能有助于ADC對異質(zhì)性或低目標抗原表達的腫瘤的活性。然而，這種與目標無關(guān)的吸收機制可能會增加藥物毒性，降低療效。并且與TME中釋放的payload可能殺死TME中的T細胞，損害免疫療法的療效。

　　免疫原性細胞死亡

　　腫瘤細胞受到外界刺激發(fā)生死亡的同時，由非免疫原性轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴远閷C體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答的過程稱為免疫原性細胞死亡(ICD)。

　　ICD是應激的垂死細胞誘導損傷相關(guān)分子模式(DAMP)易位的過程。DAMP主要包括暴露在腫瘤細胞表面的鈣調(diào)蛋白(CRT)、HSP70/90.被腫瘤細胞釋放的HMGB1、CXCL10和ATP，由腫瘤和/或免疫細胞產(chǎn)生的IFN-1.DAMPs可以激活CD8樹突狀細胞(DCs)，最終激活先天和適應性免疫反應。

　　圖4.免疫原性細胞死亡[3]

　　在小鼠模型中，以PBD和tubulysin作為payload的ADCs可以誘導ICD、免疫調(diào)節(jié)和免疫記憶。并且與免疫缺陷小鼠相比，這些ADCs在免疫能力強的小鼠中具有更大的抗腫瘤活性。例如，T-PNU(一種新型靶向HER2的ADC)在對其他靶向HER2療法抵抗的乳腺癌模型中表現(xiàn)出非常高效的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，它可以誘導ICD，并且其療效因CD8 T細胞的耗竭而嚴重下降，證實了適應性免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)T-PNU介導的抗癌活性中起到關(guān)鍵作用。T-PNU與抗PD-1療法相結(jié)合也顯著增強了治療后的腫瘤根除。此外，T-PNU促進了腫瘤動物的免疫記憶形成，保護它們免受腫瘤的再次侵襲。

　　DC細胞的激活和成熟

　　成熟的DC細胞在癌癥免疫中起著關(guān)鍵作用。它可以通過MHC II類復合物刺激抗腫瘤T細胞反應。腫瘤細胞可能通過抑制DC的成熟或誘導功能失調(diào)，誘發(fā)免疫抑制作用。

　　目前研究發(fā)現(xiàn)，常用作ADC payload的抗微管細胞毒素和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑都可以誘導DC激活和成熟。并且，相關(guān)ADC藥物在免疫缺陷小鼠中的抗腫瘤效果明顯降低。例如，T-DXd(一種靶向HER2的ADC)被證實在給藥過程中增加了腫瘤浸潤性DCs，并上調(diào)了DC細胞成熟和激活標志物的表達，增加了腫瘤浸潤性CD8+ T細胞，并增強了腫瘤細胞上PD-L1和MHCI類的表達。在小鼠模型中，T-DXd與抗PD1的組合比單獨給藥的腫瘤抑制效果更強。

　　已上市ADC藥物

　　目前已經(jīng)有15款ADC藥物獲FDA批準上市，中國也已經(jīng)批準了7款ADC藥物。2021年6月8日，榮昌生物的維迪西妥單抗獲批，成為第一個上市的國產(chǎn)ADC藥物。

　　據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2023年4月25號的整理數(shù)據(jù)如下表

　　(數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥魔方)

　　ADC藥物臨床前研究模型

　　為助力抗癌癥藥物開發(fā)，優(yōu)化癌癥治療方案，南模生物針對ADC藥物開發(fā)了一系列臨床前研究動物模型，包括各類癌種的CDX/PDX模型;同時也針對ADC藥物聯(lián)合免疫治療的臨床前研究開發(fā)了一系列藥物靶點人源化的同系移植瘤模型(這類模型具有健全的免疫系統(tǒng)，已成為ADC藥物聯(lián)合腫瘤免疫治療評價的絕佳模型)，具體信息見下表。

　　可移植的靶點人源化細胞系

　　靶點人源化小鼠模型

　　ADC聯(lián)合免疫治療案例

　　靶向NECTIN4 ADC藥物藥效評價模型

　　在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hNectin4細胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的藥效評價。

　　圖5.流式檢測MC38-hNectin4人源化細系中人源 NECTIN4的表達

圖6.靶向NECTIN4的ADC藥物抑制MC38-hNectin4同系腫瘤細胞進展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。a.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線,b.體重。

　　Reference

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