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衰老是心血管疾病的首要危險因素，可導致心臟結構異常和功能衰退，如室壁肥厚、舒張功能障礙、纖維性顫動等。這些年齡相關的心臟變化往往會增加多種心臟疾病的患病率，進而影響人類健康和壽命。隨著全球人口老齡化形勢日益嚴峻，探索人類心臟衰老的核心機制，制定相應的預警、預防和治療策略變得尤為重要。

心臟衰老是一個復雜的動態過程，受到多種因素的影響。迄今為止，關于靈長類心臟衰老的跨維度研究仍鮮有報道，其關鍵分子機制亟待揭示。

2023年10月3日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Nature Aging雜志在線發表題為“SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B“的研究論文。該研究首次基于食蟹猴衰老心臟轉錄組和蛋白組的聯合分析，揭示SIRT2通過去乙酰化STAT3進而延緩靈長類心肌衰老的新機制，并通過SIRT2基因療法實現了衰老心臟功能的逆轉。

該研究入選Nature Aging當期封面文章，雜志同期配發了News & Views 對論文進行了亮點評述。

在這項工作中，研究人員利用自然衰老的非人靈長類動物（食蟹猴）模型，通過對心臟肥大、肌節紊亂和炎癥等衰老表型分析，結合高通量蛋白組和轉錄組測序、基因編輯、人多能干細胞定向誘導心肌細胞分化、基因表達調控、病毒載體基因治療等技術手段，發現SIRT2蛋白的表達下調是驅動靈長類心肌細胞衰老的關鍵因素。一方面，研究人員通過對食蟹猴心臟中鑒定到的衰老差異蛋白與不同蛋白編碼基因集（包括衰老相關的心血管疾病相關基因、Aging Atlas衰老相關基因及表觀調控相關基因）進行聯合分析，發現去乙酰化酶SIRT2是唯一與不同心血管疾病以及表觀遺傳調控均相關的衰老下調蛋白。另一方面，研究人員利用CRISPR-Cas9介導的基因編輯和人多能干細胞定向誘導分化技術，首次獲得了SIRT2敲除的人心肌細胞，并發現SIRT2缺失的人心肌細胞表現出加速衰老、異常肥大等一系列心臟衰老相關表型，且表現出與老年食蟹猴心臟類似的基因表達譜改變。

接下來，研究人員結合轉錄因子網絡解析，免疫共沉淀偶聯蛋白質譜分析、蛋白定點突變、染色質免疫沉淀-實時定量聚合酶鏈反應、原位電鏡等多種技術方法進行了深入的機制研究，發現SIRT2蛋白通過與轉錄因子STAT3相互作用，促使后者K685去乙酰化，進而抑制細胞周期阻滯基因CDKN2B的轉錄。SIRT2的缺乏引起人心肌細胞中STAT3的乙酰化水平升高，促進CDKN2B基因表達，導致心肌細胞衰老和肥大。與之相對，過表達SIRT2或敲低CDKN2B均可延緩人心肌細胞衰老。
在證明SIRT2是調控人心肌衰老的關鍵靶標后，研究人員提出基于SIRT2的基因療法或許可延緩心臟衰老這一科學假設。

為了測試這一點，研究人員向24月齡老年小鼠心肌內多點注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒，并在2周后發現老年小鼠心臟的射血分數（EF）、短軸縮短率（FS）以及心肌肥大等指標均表現為明顯的“年輕化”特征，提示SIRT2可作為體內干預心肌衰老的分子開關，今后或可通過發展SIRT2增強基因療法或SIRT2特異性激動劑實現對心臟衰老及相關心血管疾病的預防和治療。
綜上，該研究系統繪制了靈長類心臟衰老的多維基因表達圖譜，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在靈長類心肌細胞衰老中的關鍵作用，揭示了可逆轉心臟衰老的“乙酰化開關”。該研究為明確人類心臟衰老的分子驅動力、建立心臟衰老及相關疾病的臨床診斷、早期預警及干預策略提供了重要的線索和思路。

該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京干細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所葉燕霞助理研究員、中國科學院北京基因組研究所碩士生楊寬、湖南大學劉海松教授、北京大學第三醫院于洋研究員以及中國科學院動物研究所宋默識研究員為并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目資助。

圖1. SIRT2延緩靈長類心肌衰老的分子機制

圖2. 利用SIRT2編織年輕健康心臟（入選Nature Aging雜志封面）