一本到卡二卡三卡视频-一本到高清视频不卡dvd-一本岛在线观看-一本岛一区在线观看不卡-久草青青视频-久草免费资源站

　　近年來，除PD-1/L1、CTLA-4等研發火熱的免疫抑制性靶點外，一些新興靶點也逐漸浮現。2022年11月11日，OncoResponse在癌癥免疫治療學會(SITC)2022上宣布了腫瘤免疫候選藥物OR502的臨床前數據。OR502通過靶向LILRB2(ILT4)，調節免疫抑制髓系細胞以恢復先天和適應性免疫反應，并可以逆轉抗PD-1治療的無響應問題。日前，以LILRB2為代表的LILRB家族已然成為新藥研發靶點的新選擇。

　　抑制性白細胞免疫球蛋白樣受體(LILRBs)：

　　白細胞免疫球蛋白樣受體(LILR)家族是一組在人骨髓細胞群和淋巴細胞群中表達的成對免疫調節受體，可分為兩類：抑制性LILR亞家族B(LILRB1-5)和激活性LILR亞家族A(LILRA1-6)。抑制性LILRB受體擁有免疫球蛋白類似(Ig-like)的胞外結構域與胞內ITIM基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)。LILRBs不僅在多種免疫細胞上廣泛表達，參與抑制髓系細胞活化，介導腫瘤細胞發生免疫逃逸，也在癌癥干細胞中高表達，并可能直接參與調控癌癥的發生和復發以及腫瘤干細胞的活性。靶向LILRBs將對腫瘤治療起到多種調節功能。

　　圖1. 人類LILRBs胞外Ig域(六邊形)和胞內ITIMs(方框)示意圖[1]

　　LILRB1

　　LILRB1(也被稱作ILT2)包含四個胞外Ig結構域，一個跨膜結構域和四個胞質ITIM基序。在LILRB家族中，LILRB1的細胞分布最為廣泛，包括原代NK細胞、B 細胞、各種T細胞群、單核細胞/巨噬細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞、樹突狀細胞、蛻膜巨噬細胞和破骨細胞。LILRB1介導的抑制可導致T細胞和NK細胞的增殖障礙，并產生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細胞吞噬腫瘤。ILRB1也在某些AML細胞上表達來保護這些淋巴腫瘤細胞不被凋亡。在人類胃癌細胞中LILRB1高表達并可能促進腫瘤的生長。

　　目前針對LILRB1的藥物開發主要集中在LILRB1介導的免疫抑制的功能上。以BND-22為例，該抗體可以通過阻斷LILRB1與其配體HLA-G的結合，從而阻斷其對于巨噬細胞、NK細胞和T細胞的抑制作用，從而增加針對腫瘤的先天免疫和適應性免疫應答。相較于LILRBs其他靶點藥物，針對LILRB1的藥物由于表達譜更加廣泛而展現出克服對免疫療法耐藥性的更大的潛力。

　　圖2. BND-22的MOA圖示[2]

　　LILRB2

　　LILRB2(也被稱作ILT4)包含四個胞外Ig結構域、一個跨膜結構域和三個胞質ITIM基序，主要表達于髓系細胞上，包括單核細胞、巨噬細胞、粒細胞和樹突狀細胞(DC)。ILT4富集于CLL與AML的腫瘤細胞中，但在正常B細胞中不富集，這表明ILT4可能參與B細胞的惡性轉化。ILT4在各種實體瘤中(包括非小細胞肺癌NSCLC，乳腺癌，食管癌和胰腺癌)高表達以促進腫瘤增殖和生長，同時也在腫瘤抑制微環境中的基質細胞中表達，從而便于腫瘤進展和轉移。

　　圖3. ILT4與不同的配體結合，在腫瘤細胞中誘導各自的下游信號激活和生物學效應[3]

　　目前針對LILRB2的藥物開發同樣集中在阻斷其癌癥免疫逃逸的方面。以JTX-8064為例，其作用機制分為兩方面：一方面，JTX-8064通過阻斷腫瘤細胞表面HLA-G與腫瘤相關巨噬細胞(TAM)表面的LILRB2結合，解除TAM的免疫抑制狀態，讓巨噬細胞極化為殺傷和促炎作用更強的M1.另一方面，JTX-8064通過增強APC功能進而增強T細胞的腫瘤殺傷效力。

　　圖4.JTX-8064的MOA圖示(源自AACR2019)

　　LILRB3

　　LILRB3包含四個胞外Ig結構域，一個跨膜結構域和四個胞質ITIM基序，在單核細胞、單核細胞衍生的破骨細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和破骨細胞上表達。LILRB3在原生肥大細胞上表達，但不在成熟肥大細胞上表達。LILRB3由某些骨髓性白血病、B淋巴性白血病和骨髓瘤細胞表達，并與白血病干細胞標記物CD34或骨髓瘤標記物CD138共同表達。在AML細胞上表達的LILRB3通過募集TRAF2和cFLIP刺激NF-κB信號傳導，從而增強了AML細胞的存活并抑制了T細胞的抗白血病活性。

　　近期，施一公研究團隊發現LILRB3可以同APOE4特異性結合，而不與APOE2結合。這一結合進而可以激活小膠質細胞。這一發現在阿爾茲海默癥和癌癥方面的藥物研發都有巨大幫助。

　　南模生物自主研發的hAPOE2、hAPOE3、hAPOE4小鼠模型助力阿爾茲海默癥方面的藥物開發，為藥效評估提供優質模型。

　　LILRB4

　　LILRB4(也被稱作ILT3)包含兩個胞外Ig結構域，一個跨膜結構域和三個胞質ITIM基序。它是唯一的含有兩個Ig域的LILRB。因此，LILRB4在構象和靜電上不適合與MHC以及激素和病毒產物相互作用，且LILRB4可能不直接參與MHC介導的抗原特異性T細胞活化的調節。該受體在樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞、內皮細胞和破骨細胞上表達。LILRB4在原生肥大細胞上表達，但在成熟肥大細胞上不表達。

　　LILRB4可通過NF-kB信號傳導導致細胞凋亡，并通過降低磷酸酶(SHP)1磷酸化激活NF-kB信號傳導導致炎癥。LILRB4在多種腫瘤細胞中表達，包括實體瘤和血液腫瘤。LILRB4還是單核細胞白血病的重要標志物，通過ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血病(AML)細胞中支持腫瘤細胞浸潤到組織中并抑制T細胞活性。因此，LILRB4是治療單核細胞急性髓細胞白血病的重要靶點。在NSCLC中，LILRB4被APOE結合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信號傳導并增加血管內皮生長因子(VEGF)的表達以促進癌癥轉移。

　　圖5. LILRB4在體內平衡、炎癥性疾病和腫瘤中的功能。[4]

　　目前針對LILRB4的藥物開發分為兩個方面：針對血液腫瘤，LILRB4是腫瘤重要標志物，在血液瘤細胞上高度表達并輔助其發生免疫逃逸。其靶向藥物(例如IO-202)通過阻斷血液瘤細胞上的LILRB4.激活T細胞殺傷作用，將“別殺我”信號轉換為“殺死我”信號，并將“不要找到我”信號轉換為“找到我”信號來抑制血液瘤細胞的浸潤。而針對實體瘤。LILRB4和同家族其他靶點一樣，其靶向藥物(例如MK-0482)主要集中于針對腫瘤微環境阻斷癌癥免疫逃逸。

　　圖6. IO-202的MOA圖示。[5]

　　LILRB5

　　LILRB5在單核細胞、NK細胞和肥大細胞的亞群中表達。LILRB5是唯一不被M5 AML細胞高度表達的LILRB，并且它的表達與AML患者的總生存率沒有關系。LILRB5可特異性結合HLA-B7和HLA-B27重鏈，在高親和力IgE受體交聯后釋放的細胞質顆粒中表達，LILRB5可能在肥大細胞炎癥反應中發揮作用。

　　LILRBs研發管線

　　作為免疫檢查點分子和腫瘤維持因子，LILRBs因其不影響造血與正常發育而成為理想的癌癥治療靶點。LILRBs家族管線目前在LILRB1、LILRB2、LILRB4靶點都有涉及。全球范圍內披露的研發管線大多處于臨床階段。

　　作為免疫檢查點分子和腫瘤維持因子，LILRBs因其不影響造血與正常發育而成為理想的癌癥治療靶點。LILRBs家族管線目前在LILRB1、LILRB2、LILRB4靶點都有涉及。全球范圍內披露的研發管線大多處于臨床階段。

　　南模生物LILRBs相關基因修飾小鼠

　　南模生物始終深耕藥物靶點人源化模型研究領域，自主研發了LILRB系列人源化小鼠模型，為LILRBs靶點相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。此外，南模生物還研發了一系列LILRB4靶點相關的基因敲除小鼠模型，以解決該部分臨床前研究需求，具體信息見下表：

　　部分驗證數據：

　　hLILRB4

　　圖7. 流式檢測LILRB4人源化小鼠骨髓不同免疫細胞中hLILRB4的表達水平。結果顯示，LILRB4人源化雜合子小鼠骨髓巨噬細胞和DC細胞等髓系細胞中可以檢測到hLILRB4的表達，T和B細胞中檢測不到hLILRB4的表達。

　　圖8. 流式檢測LILRB4人源化小鼠脾臟不同免疫細胞中hLILRB4的表達水平。結果顯示，LILRB4人源化雜合子小鼠脾臟巨噬細胞和DC細胞等髓系細胞中可以檢測到hLILRB4的表達，少部分T和B細胞中可檢測到hLILRB4的表達。

　　hLILRB1-hLILRB4-Tg

　　圖9. 流式檢測hLILRB1-hLILRB4-Tg小鼠外周血巨噬細胞中hLILRB1和hLILRB4的表達情況。

　　Reference：

　　[1] Zhang, F., Zheng, J., Kang, X. et al. Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors in cancer development. Sci. China Life Sci. 58. 1216–1225 (2015). doi: 10.1007/s11427-015-4925-1

　　[2] https://www.biondbio.com/pipeline/bnd-22/

　　[3] Aiqin Gao, Yuping Sun, Guangyong Peng. ILT4 functions as a potential checkpoint molecule for tumor immunotherapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, Volume 1869. Issue 2. 2018(278-285). doi: 10.1016/j.bbcan.2018.04.001.

　　[4] Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4. an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109.

　　[5] https://www.immune-onc.com/io-202