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隨著全球人口結(jié)構(gòu)改變和老齡化加劇，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷攀升，并呈現(xiàn)“年輕化”趨勢，據(jù)WHO預(yù)測，20年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病將成為人類第二大死亡原因。然而，與其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷進(jìn)步相比，人類對神經(jīng)疾病的研究似乎總是停滯不前，神經(jīng)疾病領(lǐng)域存在巨大的未滿足需求，許多疾病目前暫無有效的治療藥物獲批上市，部分疾病的機(jī)制研究進(jìn)展甚微。

合適的動物模型對于神經(jīng)藥物的臨床前研究至關(guān)重要，南模生物工業(yè)客戶部依托自身豐富的動物模型資源和多年臨床前藥效評價經(jīng)驗，建立了神經(jīng)藥理藥效服務(wù)平臺，該平臺由多名神經(jīng)科學(xué)研究背景和藥物研發(fā)經(jīng)驗的專家領(lǐng)銜，目前已成功建立多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型，可供臨床前藥理研究和藥效評價使用。

帕金森研究模型

1.MPTP誘導(dǎo)小鼠帕金森模型

甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP）是一種能在人類身上復(fù)現(xiàn)帕金森癥狀的神經(jīng)毒素，MPTP具有良好的脂溶性，可以輕易穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦中，MPTP會被代謝為有毒的甲基-苯基四氫吡啶鎓鹽（MPP +）；MPP+的結(jié)構(gòu)接近多巴胺，能抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的活性，從而阻斷電子轉(zhuǎn)移鏈，減少ATP的生成并促進(jìn)活性氧ROS的產(chǎn)生，最終造成神經(jīng)元的損傷。

圖3. MPTP的代謝途徑

MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型由于造模技術(shù)相對簡單（只需要腹腔注射）、其對多巴胺神經(jīng)元的殺傷效果穩(wěn)定得到了廣泛的認(rèn)可，不少關(guān)于多巴胺能神經(jīng)元死亡機(jī)制方面的研究都采用MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型作為實驗范式。

圖4. MPTP誘導(dǎo)造模

2.6-OHDA誘導(dǎo)帕金森模型

6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）是多巴胺的羥基化衍生物, 當(dāng)6-OHDA進(jìn)入神經(jīng)元后，會被單胺氧化酶-A（MAO-A）催化形成過氧化氫。6-OHDA單側(cè)損毀制備的旋轉(zhuǎn)模型是目前用得最多的PD模型之一，此模型可用于PD的發(fā)病機(jī)制及藥物療效判定、細(xì)胞移植治療、基因治療、神經(jīng)保護(hù)治療方面的研究。6-OHDA可在數(shù)周內(nèi)逐漸引起黑質(zhì)一紋狀體DA系統(tǒng)逆行性變性，其病理、生化方面的表現(xiàn)同人類PD有不少相似之處，如黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性、死亡、缺失，膠質(zhì)細(xì)胞增生，黑質(zhì)和紋狀體TH活性及DA含量降低；缺點是該模型仍屬急性損傷模型，不能模擬PD慢性進(jìn)行性病程特點。

圖5. 6-OHDA誘導(dǎo)造模

腦缺血研究模型

3. 中腦動脈閉塞（MCAO）模型

腦血管疾病是人類發(fā)病率最高的疾病之一，模擬臨床疾病，制作較為可靠的腦缺血動物模型顯得尤為重要，根據(jù)實驗?zāi)康牟煌梢灾苽淙X缺血模型和局灶性腦缺血模型。大腦中動脈(MCA)是人群腦卒中的多發(fā)部位，MCA閉塞模型(MCAO)被普遍認(rèn)為是局灶性腦缺血的標(biāo)準(zhǔn)動物模型。

圖6. 中腦動脈閉塞手術(shù)造模

4. 雙側(cè)頸動脈狹窄模型

雙側(cè)頸動脈狹窄是研究腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的常用模型之一，構(gòu)建方法是將內(nèi)徑0.18 mm、節(jié)距0.50 mm、總長度2.5 mm的微線圈纏繞在小鼠一側(cè)頸總動脈分叉附近，間隔半小時后，將另一微線圈纏繞在對側(cè)頸總動脈對稱的位置。術(shù)后22 d小鼠表現(xiàn)出明顯的短期記憶缺陷，術(shù)后1個月病理可見胼胝體、尾殼核、內(nèi)囊和視束發(fā)生白質(zhì)病變，同時可見小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活增殖。術(shù)后6個月小鼠磁共振成像檢測可見嚴(yán)重的白質(zhì)病變、腦萎縮、多發(fā)性局灶性皮質(zhì)下梗死，同時病理可見血管破裂伴有膠原堆積、管壁增大、纖維蛋白沉積和血管纖維素樣壞死。

圖7. 雙側(cè)頸動脈手術(shù)造模

腦出血模型

5. 膠原酶誘導(dǎo)腦出血模型

膠原酶注射腦出血模型造模方法簡單、快捷、成功率較高，能較好地模擬人體腦血管自發(fā)出血的生理生化過程以及出血后血腫持續(xù)擴(kuò)大的病理變化過程。造模時需要先將動物麻醉消毒后固定，顱骨鉆孔，使用立體定位儀定位大鼠腦一側(cè)尾狀核，將微量注射器針頭插入腦組織尾狀核，分別分組注入0.5μL膠原酶，連續(xù)觀察10 min后即可見發(fā)生出血，且出血后癥狀明顯、持續(xù)時間較長。但膠原酶對腦組織有細(xì)胞毒性作用，可嚴(yán)重?fù)p傷神經(jīng)功能及血腦屏障，因此并不能完全模擬人類單純腦出血后二次損傷的病理生理狀態(tài)，有一定的局限性。

圖8. 膠原酶誘導(dǎo)造模

抑郁癥模型

6. 慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激模型（CUMS）

小鼠慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型（CUMS）是目前被廣泛應(yīng)用于研究抑郁癥等精神疾病的動物模型之一，造模的關(guān)鍵在于應(yīng)激刺激的設(shè)定，應(yīng)激刺激種類可以包括但不限于：冷水浸泡、食物禁忌、氣味刺激、光周期改變等。每個刺激因素的持續(xù)時間和頻率應(yīng)該在合理范圍內(nèi)，以避免對小鼠產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。

疼痛模型

7. 福爾馬林誘導(dǎo)疼痛模型

福爾馬林（Formalin）致痛模型是一種常用的疼痛模型，造模方法簡單，將適量福爾馬林注射至小鼠后足背部皮下，觀察小鼠舔爪的時間。福爾馬林所致的痛行為學(xué)分為兩個時相（第一期為注射后立即的疼痛持續(xù)到10min左右，第二期的疼痛則從注射后大約15 - 20min開始，持續(xù)60min以上），兩個時相在藥理學(xué)上也有明顯的不同，即非類固醇抗炎藥(nonstexoidal anti-inflammatory agents，NSAIDs)對第一期疼痛無效但可減弱第二期的疼痛，因而也說明福爾馬林性第二期疼痛是一種周圍炎癥性疼痛，這種疼痛一般認(rèn)為與中樞敏化作用有關(guān)，研究這類疼痛對于臨床上組織損傷造成的痛覺過敏機(jī)制探討極為重要。

圖10.福爾馬林誘導(dǎo)造模

8. 卡拉膠誘導(dǎo)疼痛模型

卡拉膠( 又名角叉菜膠，Carrageenan, CG)是一種強(qiáng)化學(xué)物質(zhì)，用于刺激釋放炎癥和促炎介質(zhì)(包括前列腺素、白三烯、組胺、血清素、緩激肽和TNF-a等)。在實驗動物的足爪、肌肉、關(guān)節(jié)等部位注射角叉菜膠，最初引起急性炎癥，2周后可轉(zhuǎn)化成慢性炎癥。該模型主要用于了解急性炎性痛以及模擬組織損傷的條件，如關(guān)節(jié)扭傷、拉傷、肌炎。

圖11. 卡拉膠誘導(dǎo)造模

腦原位瘤

9. 神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型

原位荷瘤是目前研究腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制及其治療方法的常用模型之一，常采用立體定位注射技術(shù)，在大鼠或裸鼠腦內(nèi)在海馬區(qū)接種經(jīng)腫瘤細(xì)胞，該方法可以明顯降低動物的手術(shù)死亡率，提高腦內(nèi)成瘤率，穩(wěn)定可靠。

圖12. 原位移植瘤（U87MG-luc）模型