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某一天，你發(fā)現(xiàn)自己有些健忘——鑰匙、眼鏡，似乎是剛剛才放下，轉(zhuǎn)頭卻忘記了。 又一次，你遇見(jiàn)前幾天認(rèn)識(shí)的新朋友，想打個(gè)招呼，話到嘴邊，卻怎么也想不起對(duì)方的名字。 接下來(lái)，你總是迷路，戶(hù)外的天氣讓你感到困惑，心算也總是出錯(cuò)。你眉頭一皺，覺(jué)得事情并不簡(jiǎn)單。 再后來(lái)，你發(fā)現(xiàn)身邊跟著很多陌生人，家里的布置也變得和記憶中不一樣。似乎總有人要害你、偷走你的財(cái)物。曾經(jīng)熟悉的一切都消失了，你甚至認(rèn)不出鏡子里的人是誰(shuí)。 最后，你喪失了大部分對(duì)身體的控制權(quán)，臥床不起，無(wú)法正常步行、表達(dá)、進(jìn)食以及如廁，陷入一片荒蕪…… 這，就是一位阿爾茲海默癥患者的病程之路。
阿爾茲海默癥，常被稱(chēng)為老年癡呆。
患者的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性綜合智力障礙、認(rèn)知功能障礙、精神和行為異常、不能獨(dú)立生活或工作。患者大腦垂死的神經(jīng)元細(xì)胞間會(huì)形成斑塊沉積，神經(jīng)元內(nèi)部出現(xiàn)纏結(jié)，海馬體以及其他腦區(qū)呈現(xiàn)廣泛性萎縮[1]。
作為最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，阿爾茲海默常常將魔爪伸向65歲以上的老年人，其中，女性則有著更高的患病可能。然而不僅是老年人，阿爾茲海默癥同樣也對(duì)年輕人發(fā)起進(jìn)攻。今年2月，來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的論文公布了一例被臨床診斷為阿爾茨海默病的19歲患者——這是迄今世界上最年輕的阿爾茨海默病例[2]。
根據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病2022報(bào)告》[3]：在我國(guó)，超過(guò)1000萬(wàn)人正在面臨阿爾茨海默癥的挑戰(zhàn)。預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)阿爾茨海默患者人數(shù)將增至2220萬(wàn)，而到2050年，預(yù)計(jì)將達(dá)到約3000萬(wàn)。在2019年，我國(guó)AD年齡標(biāo)化患病率為788.3/10萬(wàn)人，全球?yàn)?82.5/10萬(wàn)人；我國(guó)年齡標(biāo)化死亡率為23.3/10萬(wàn)人，全球?yàn)?2.9/10萬(wàn)人。這意味著，無(wú)論是患病率還是死亡率，我國(guó)均高于全球平均水平。隨著人口老齡化的不斷加劇，這些數(shù)字預(yù)計(jì)將進(jìn)一步上升。
![圖1 2019年中國(guó)AD及相關(guān)癡呆癥患病率與死亡率[3].png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/09ebb376680f992ba70a42da6e7c46b4.png!original "圖1 2019年中國(guó)AD及相關(guān)癡呆癥患病率與死亡率[3].png")
圖1 2019年中國(guó)AD及相關(guān)癡呆癥患病率與死亡率[3]
病癥之重，患病人數(shù)之多，注定這是一個(gè)“燒錢(qián)”的疾病。目前，包括治療、護(hù)理在內(nèi)由阿爾茨海默病引起的相關(guān)經(jīng)濟(jì)開(kāi)支，已占到全國(guó)GDP的1.47%，約為2015年人均GDP的2.4倍，成為了一個(gè)重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
阿爾茲海默癥的致病機(jī)制？
這種疾病是如何形成的呢？以下是兩種目前主流的阿爾茲海默癥發(fā)生發(fā)展的假說(shuō)。
Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)：淀粉樣前體蛋白（APP）是一種在多種組織中表達(dá)的膜內(nèi)在蛋白，集中在神經(jīng)元的突觸。APP的代謝發(fā)生異常后，會(huì)在γ分泌酶的催化作用下剪切生成β-淀粉樣蛋白（Aβ）。多數(shù)Aβ肽的長(zhǎng)度為 40 個(gè)殘基 (Aβ1-40)，也有 42 個(gè)殘基 (Aβ1-42)。由于Aβ1-42多出兩個(gè)氨基酸，更容易錯(cuò)誤折疊和聚集，因此被認(rèn)為更可能形成Aβ沉淀核心，引發(fā)神經(jīng)毒性。Aβ蛋白參與腦內(nèi)老年斑的形成和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，是導(dǎo)致阿爾茨海默病的重要因素[4]。
Tau蛋白假說(shuō)：正常情況下，微管相關(guān)蛋白（Tau）以磷酸化形式存在于軸突細(xì)胞膜中。當(dāng)Tau蛋白過(guò)度磷酸化時(shí)，會(huì)失去與微管的結(jié)合能力，從而破壞微管的正常運(yùn)動(dòng)。病理性聚集的Tau蛋白異常折疊，產(chǎn)生成對(duì)的螺旋細(xì)絲和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白可能有類(lèi)似朊病毒的“傳染性”，可在神經(jīng)元之間傳播，使正常的神經(jīng)元被感染變性，從而引發(fā)患者嚴(yán)重的認(rèn)知障礙[5]。
![圖2 Aβ蛋白與Tau蛋白對(duì)阿爾茲海默癥患者大腦神經(jīng)元生理結(jié)構(gòu)的影響[6]。（a）正常大腦。（b）阿爾茲海默癥患者大腦。.png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/e9820b658b27efcc600f3923a8654d7a.png!original "圖2 Aβ蛋白與Tau蛋白對(duì)阿爾茲海默癥患者大腦神經(jīng)元生理結(jié)構(gòu)的影響[6]。（a）正常大腦。（b）阿爾茲海默癥患者大腦。.png")
圖2 Aβ蛋白與Tau蛋白對(duì)阿爾茲海默癥患者大腦神經(jīng)元生理結(jié)構(gòu)的影響[6]。（a）正常大腦。（b）阿爾茲海默癥患者大腦。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)：細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積形成斑塊，細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化聚集的Tau蛋白引發(fā)纏結(jié)，造成了患者高級(jí)認(rèn)知的異變。
阿爾茲海默癥的發(fā)病因素？
阿爾茲海默的發(fā)病受到多種因素的影響。
如遺傳因素：早發(fā)性AD中，已知的相關(guān)致病基因包括：淀粉樣前體蛋白基因（APP）以及早老素基因（PSEN）[7]。
APP基因編碼淀粉樣前體蛋白，這個(gè)蛋白是形成淀粉樣斑塊的關(guān)鍵之一。APP基因發(fā)生突變或過(guò)表達(dá)時(shí)，自身的調(diào)節(jié)機(jī)制將被擾亂，可導(dǎo)致 APP 通過(guò)其他途徑如溶酶體途徑分解，產(chǎn)生大量Aβ，它們能自發(fā)快速聚集形成β-片層折疊結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成纖維沉積導(dǎo)致斑塊發(fā)生，引發(fā)AD形成的病理過(guò)程[8]。
![圖3 淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)組織[8].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231117/1d8ac6d2e0478b1b7e650531d57789db.jpg!original "圖3 淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)組織[8].jpg")
圖3 淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)組織[8]
PSEN基因編碼的蛋白質(zhì)是γ剪切酶的活性部分，是將APP蛋白處理為Aβ蛋白的關(guān)鍵酶。PSEN基因的突變可能影響APP的代謝，導(dǎo)致Aβ蛋白的異常積累，從而促使淀粉樣斑塊的形成。該基因的一些突變會(huì)造成更具毒性的Aβ片段的產(chǎn)生。PSEN基因突變攜帶者患早發(fā)家族性阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[9]。
目前，較為常用的阿爾茲海默模型鼠3xTg-AD即為APP/PSEN1/Tau，是由APPSwe、PSEN1、Taup301L基因系突變建立的。該小鼠模型是目前與AD病理特征最為接近的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，但其外源性基因表達(dá)穩(wěn)定性較差、造模較困難且造價(jià)高。
而遲發(fā)性AD中，載脂蛋白E基因（APOE）被認(rèn)為是最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因。
人源APOE蛋白大小為34kDa，由299個(gè)氨基酸組成。它是一類(lèi)糖蛋白，參與脂質(zhì)代謝調(diào)控，當(dāng)APOE從細(xì)胞內(nèi)釋放后，細(xì)胞表面的ATP結(jié)合磁盒轉(zhuǎn)運(yùn)子（ABCA1和ABCG1）會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇和磷脂，與APOE結(jié)合成磷脂蛋白顆粒，繼而與細(xì)胞表面受體結(jié)合，將膽固醇和其他磷脂重分布到神經(jīng)元中。APOE有三個(gè)等位基因突變體，分別是APOE2、APOE3和APOE4。APOE各突變體對(duì)其受體的親和力有所差異，對(duì)脂質(zhì)的清除效率有所差異。APOE4 蛋白構(gòu)相改變, 更易被酶解, 造成酶解產(chǎn)物在大腦內(nèi)聚集, 進(jìn)而造成神經(jīng)元細(xì)胞骨架改變, 線粒體功能出現(xiàn)異常, 最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[10-11]。多個(gè)臨床研究顯示：AD 患者中65%以上攜帶有APOE4基因[12]。
![圖4 與阿爾茨海默病有關(guān)的基因及其功能概述[13].png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/a3d70af7e09821cce7135c96cc225c55.png!original "圖4 與阿爾茨海默病有關(guān)的基因及其功能概述[13].png")
圖4 與阿爾茨海默病有關(guān)的基因及其功能概述[13]
此外，髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以包裹并選擇性地破壞阿爾茨海默病典型的有毒蛋白質(zhì)聚集體，這表示TREM2可能保護(hù)大腦免受阿爾茨海默氏癥的退行性影響[14]。
近年來(lái)，免疫因素所發(fā)揮的作用越來(lái)越多地受到學(xué)者的關(guān)注。
小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，參與多種生理和病理過(guò)程，如發(fā)育、學(xué)習(xí)與記憶，以及神經(jīng)退行性疾病等。當(dāng)Aβ斑塊和Tau蛋白積聚時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，起到吞噬細(xì)胞碎片或清除Aβ蛋白的作用[15]。
在Tau阿爾茨海默病小鼠模型中，如海馬和梨狀皮層等腦區(qū)，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生顯著的變化。與此同時(shí)，獲得性免疫細(xì)胞，以T細(xì)胞為代表，也大量富集在神經(jīng)纖維纏結(jié)周?chē)?jīng)研究分析，這一表型與腦萎縮顯著相關(guān)[16]。
此外，外周巨噬細(xì)胞中的促紅細(xì)胞生成素（EPO）信號(hào)介導(dǎo)了系統(tǒng)性Aβ清除，對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展也具有重要作用[17]。
![圖5 AD神經(jīng)病理學(xué)中的神經(jīng)免疫相互作用[18].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231120/cdb956a46cb477a931bd46a8da00d20f.jpg!original "圖5 AD神經(jīng)病理學(xué)中的神經(jīng)免疫相互作用[18].jpg")
圖5 AD神經(jīng)病理學(xué)中的神經(jīng)免疫相互作用[18]
研究還發(fā)現(xiàn)，身體的其他器官與大腦之間存在聯(lián)系，可以參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)。
例如，腦腸軸（brain-gut axis）描述了大腦與腸道之間的雙向信息交流網(wǎng)絡(luò)，包括神經(jīng)互動(dòng)通路、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫途徑，以及腸道微生物群等。腦-腸-微生物群軸的紊亂可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過(guò)程中起著顯著作用[19]。
腸道微生物群被認(rèn)為參與了人類(lèi)阿爾茨海默病的早期發(fā)病過(guò)程，研究者發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥可誘導(dǎo)腸道局部產(chǎn)生AD致病蛋白，這些蛋白可經(jīng)由迷走神經(jīng)播散至腦部，引起AD相關(guān)神經(jīng)病理改變及認(rèn)知障礙。這意味著，腸道中的異常蛋白質(zhì)可能會(huì)引發(fā)阿爾茨海默病[20-21]。
進(jìn)一步的研究還指出，腸道微生物群的失調(diào)可能促進(jìn)了阿爾茨海默病的癥狀，包括認(rèn)知障礙以及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[22]。
![圖6 阿爾茨海默病中腦-腸道-微生物群軸的紊亂[23].png](https://videos.modelorg.com/default/20231120/7e9a3f4026458c19136735ebe34f15d1.png!original "圖6 阿爾茨海默病中腦-腸道-微生物群軸的紊亂[23].png")
圖6 阿爾茨海默病中腦-腸道-微生物群軸的紊亂[23]
未來(lái)，通過(guò)人類(lèi)持續(xù)不懈的研究探索，阿爾茨海默病的更多奧秘將被進(jìn)一步揭示。
如何防治阿爾茲海默？
面對(duì)阿爾茲海默，重點(diǎn)在于早期診治。早發(fā)現(xiàn)早治療，經(jīng)過(guò)篩查確診后及時(shí)用藥，調(diào)整飲食與生活習(xí)慣，可以有效延緩病程，幫助患者維持良好的生活質(zhì)量，爭(zhēng)取到更多屬于自己的時(shí)間。
在檢測(cè)手段上
常被用于診斷阿爾茲海默的技術(shù)有：神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表評(píng)估、血液學(xué)檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、腦電圖（EEG）、腦脊液檢測(cè)、基因檢測(cè)等。
在藥物研發(fā)領(lǐng)域
開(kāi)發(fā)與阿爾茨海默病相關(guān)的藥物是一項(xiàng)充滿挑戰(zhàn)性的任務(wù)。目前，已經(jīng)上市的Aβ單抗包括Aducanumab和Lecanemab，而還有Donanemab等藥物正在研發(fā)中。阿爾茨海默病的藥物開(kāi)發(fā)策略正朝著更多元化的方向發(fā)展，一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和企業(yè)開(kāi)始專(zhuān)注于免疫系統(tǒng)的研究，以尋找新的突破和希望。
在日常生活中
人可以保持良好的生活習(xí)慣以降低患病風(fēng)險(xiǎn)：
1. 鍛煉身體，有氧運(yùn)動(dòng)和力量訓(xùn)練相結(jié)合；
2. 調(diào)整飲食習(xí)慣（可參考地中海飲食），減少糖分?jǐn)z入，補(bǔ)充歐米伽-3 (Omega-3)；
3. 降低血壓，減輕壓力，減少鹽分、咖啡因和酒精的攝入量；
4. 建立優(yōu)質(zhì)睡眠；
5. 發(fā)展并維持良好的社交網(wǎng)絡(luò)，定期與親人朋友保持聯(lián)系；
6. 學(xué)習(xí)新知識(shí)、新技能，用新穎事物提高大腦活躍性。
Never too early，Never too late
9月21日被定為“世界阿爾茨海默病日”。今年的主題為“立防立治，無(wú)問(wèn)早晚”（Never too early，Never too late），這一主題聚焦于及時(shí)篩查和早期干預(yù)對(duì)于認(rèn)知障礙的重要性。無(wú)論病程處于哪一個(gè)階段，積極防治都是與病魔斗爭(zhēng)的必要武器。
不幸罹患此病，就像在黑夜中前行，眼中的燈火逐盞熄滅，最后只身徘徊于黑暗，四顧茫然。在患者們積極抗?fàn)幍耐瑫r(shí)，我們也應(yīng)伸出援手，提供力所能及的關(guān)懷與幫助，為他們重新照亮前行的道路。
正如影片《Still Alice》中結(jié)尾所描述的那樣：當(dāng)一切都已被遺忘，唯一留存在他們心中的，是愛(ài)。
針對(duì)阿爾茲海默癥（AD），南模生物自主研發(fā)了一系列大、小鼠模型，可用于發(fā)病機(jī)制探索或藥理藥效研究，模型信息見(jiàn)下表：
作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞參與了腦中Aβ蛋白的清除過(guò)程，為阿爾茲海默癥的研究開(kāi)拓了新的方向。南模生物自主研發(fā)了多種膠質(zhì)細(xì)胞研究工具小鼠模型，有助于研究者在特定膠質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)行精確的基因及細(xì)胞功能研究，部分模型信息見(jiàn)下表：
補(bǔ)充說(shuō)明：動(dòng)物狀態(tài)以實(shí)際咨詢(xún)?yōu)闇?zhǔn)
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