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今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)花落核苷堿基修飾領(lǐng)域，獲獎(jiǎng)的是匈牙利科學(xué)家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美國(guó)科學(xué)家德魯·韋斯曼（Drew Weissman），他們?cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，使針對(duì)新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的開發(fā)成為可能。

回顧這一個(gè)多世紀(jì)的歷史，科學(xué)家們?cè)诨A(chǔ)科學(xué)上前赴后繼，默默耕耘，他們的研究成果是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大廈的堅(jiān)實(shí)地基。在這個(gè)地基中，利用小鼠等模式生物進(jìn)行基因編輯是不可或缺的一環(huán)，本文就讓我們來看看，近一個(gè)世紀(jì)來哪些前沿研究和突破性進(jìn)展一步步為我們完善了小鼠的基因編輯技術(shù)。

1933年，摩爾根（Thomas Hunt Morgan）因發(fā)現(xiàn)了染色體的遺傳機(jī)制，揭示基因是組成染色體的遺傳單位，獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。摩爾根發(fā)現(xiàn)基因能控制遺傳性狀的發(fā)育，也是突變、重組、交換的基本單位。人們進(jìn)而考慮通過改變基因來獲得有利的可遺傳的性狀。但基因到底是由什么物質(zhì)組成的？基因如何調(diào)控遺傳性狀？這在當(dāng)時(shí)還是個(gè)謎。

1941年比德爾（George Wells Beadle）和塔特姆（Edward Lawrie Tatum）將紅色面包霉（學(xué)名為鏈孢菌）作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)：所有生物體內(nèi)的一切生物化學(xué)過程都是由基因控制，每個(gè)基因僅控制一種酶的形成，這就是著名的“一個(gè)基因一種酶”的學(xué)說，這一研究成果也為兩位科學(xué)家贏得了1958年的諾貝爾獎(jiǎng)。這一學(xué)說揭示了基因的基本功能，基因可以控制蛋白的形成，進(jìn)而調(diào)控遺傳性狀，是分子生物學(xué)發(fā)展的重要基礎(chǔ)之一。

1968年Robert Holly，Har Gobind Khorana和Marshall Nirenberg 獲得了當(dāng)年的諾貝爾獎(jiǎng)，他們主要工作是破譯了遺傳密碼，發(fā)現(xiàn)DNA的四種堿基形成了一套編碼單個(gè)氨基酸的三字密碼。人類進(jìn)而明確了DNA如何調(diào)控蛋白的形成，使得通過修飾基因獲得改變了的蛋白的想法成為了可能。

1953年，沃森（James Dewey Watson）和克里克（Francis Harry Compton Crick）共同提出了DNA 分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)，標(biāo)志著生物科學(xué)的發(fā)展進(jìn)入了分子生物學(xué)階段。分子生物學(xué)由此誕生，使遺傳的研究深入到分子層次，"生命之謎"被打開，人們清楚地了解遺傳信息的構(gòu)成和傳遞的途徑。在以后的近70年里，分子遺傳學(xué)，分子免疫學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)等新學(xué)科如雨后春筍般出現(xiàn)，一個(gè)又一個(gè)生命的奧秘從分子角度得到了更清晰的闡明。1962年，沃森和克里克共享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

克里克獲得諾貝爾獎(jiǎng)證書

自此，DNA如何調(diào)控遺傳性狀有了初步的解釋，分子生物學(xué)家稱之為中心法則：DNA核酸分子的序列，通過轉(zhuǎn)錄為RNA再翻譯為蛋白，展露隱藏其中的生物遺傳性狀。了解了基因的本質(zhì)和調(diào)控蛋白的機(jī)制后，如何改變核酸序列成為了又一難題。

1955年，奧喬亞（Severo Ochoa) 合成了不同于天然RNA 的RNA，在天然的RNA中，四種核苷酸中的每一種都是存在的，而奧喬亞合成的RNA中是由一種核苷酸無窮盡地重復(fù)構(gòu)成的。次年，科恩伯格（Arthur Kornberg）擴(kuò)展了奧喬亞的工作并合成了DNA。人工合成DNA和RNA技術(shù)的建立為后續(xù)在核苷酸水平上改變DNA和RNA序列奠定了基礎(chǔ)。兩位科學(xué)家也在1959年因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

Werner Arber發(fā)現(xiàn)噬菌體感染大腸桿菌有其限制性，即噬菌體可以感染某個(gè)菌株，但不能感染另一個(gè)菌株，原來噬菌體中含有特定的限制性核酸內(nèi)切酶，只能剪切特定菌種的基因組序列。限制性核酸內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)，為遺傳工程的產(chǎn)生拉開了序幕。通過限制性內(nèi)切酶，人類可以剪切感興趣的基因靶點(diǎn)，插入需要的基因序列。Werner Arber等在1978年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

1972年，Paul Berg在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)筑了第一個(gè)重組的DNA分子，這意味著生物體的遺傳性狀從此可以人為地改造，Paul Berg也成為基因工程的開拓性人物，并且在1980年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

1980年，共同分享諾貝爾獎(jiǎng)的還有Walter Gilbert，F(xiàn)rederick Sanger，他們的主要工作是建立了DNA測(cè)序方法。DNA核苷酸序列從此清楚地展現(xiàn)在人類面前，隨后小鼠的遺傳信息得到全面的研究，成為人類基因組計(jì)劃的范本，小鼠也成為了研究人類疾病相關(guān)基因以及人類疾病模型的模式動(dòng)物。

1970年，David Baltimore和Howard Martin Temin發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶， 證明遺傳信息不僅由DNA到RNA，也可由RNA到DNA，這是中心法則的又一補(bǔ)充。通過逆轉(zhuǎn)錄酶，人類可以獲得只含有編碼蛋白的DNA序列，進(jìn)而降低了轉(zhuǎn)基因過程中基因長(zhǎng)度的限制。1975年，兩位科學(xué)獎(jiǎng)共享了當(dāng)年的諾貝爾獎(jiǎng)。

1993年，Kary B. Mullis 因其發(fā)明了PCR技術(shù)，獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。DNA重組技術(shù)、限制性內(nèi)切酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)使得基因表達(dá)載體的構(gòu)建成為了現(xiàn)實(shí)，而PCR技術(shù)則使得靶向序列的克隆和擴(kuò)增變得輕而易舉。

解決了載體構(gòu)建和檢測(cè)，接下來考慮的就是如何將人工修飾后的基因精確靶向目標(biāo)序列？

Barbara McClintock在1983年因其發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)座子基因獨(dú)享了當(dāng)年的諾貝爾獎(jiǎng)。Barbara McClintock首先在玉米中發(fā)現(xiàn)了“會(huì)跳舞”的基因，她把這種會(huì)跳動(dòng)的基因稱為“轉(zhuǎn)座子”，她發(fā)現(xiàn)能跳動(dòng)的控制因子，可以調(diào)控玉米籽粒顏色基因的活動(dòng)，這是生物學(xué)史上首次提出的基因調(diào)控模型，影響非常深遠(yuǎn)，對(duì)后來操縱子學(xué)說的提出提供了啟發(fā)。通過轉(zhuǎn)座子和轉(zhuǎn)座酶，人類可以把目標(biāo)序列隨機(jī)轉(zhuǎn)入到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，并整合到基因組中，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物成為了現(xiàn)實(shí)。

Andrew Z. Fire和Craig C. Mello發(fā)現(xiàn)植物、動(dòng)物、人類都存在RNA干擾現(xiàn)象，這對(duì)于基因表達(dá)調(diào)控、參與對(duì)病毒感染的防護(hù)、 控制活躍基因具有重要意義。RNA干擾作為一種強(qiáng)大的“基因沉默”技術(shù)而出現(xiàn)，對(duì)于研究基因功能起到了重要作用。2006年，兩位科學(xué)家共享了諾貝爾獎(jiǎng)。

Mario R. Capecchi, Sir Martin J. Evans 和 Oliver Smithies在1987年根據(jù)同源重組的原理，首次實(shí)現(xiàn)了ES的外源基因的定點(diǎn)整合（胚胎干細(xì)胞：Embryonic stem cell，簡(jiǎn)稱ES），這一技術(shù)稱為"基因打靶"或"基因敲除"，這項(xiàng)開創(chuàng)性工作使人們可以在哺乳動(dòng)物的生殖細(xì)胞中進(jìn)行特定的基因改造，并繁殖出成功表達(dá)這種基因的后代，為研究某些特定基因在發(fā)育、生理以及病理等方面的作用提供了平臺(tái)。這一技術(shù)避免了隨機(jī)轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)入位點(diǎn)、拷貝數(shù)未知的弊端，進(jìn)一步優(yōu)化了基因改造動(dòng)物的篩選和繁育。2007年，三位科學(xué)家共享了當(dāng)年的諾貝爾獎(jiǎng)。

CRISPR/Cas9是最新出現(xiàn)的一種由RNA指導(dǎo)的Cas9核酸酶對(duì)靶向基因進(jìn)行編輯的技術(shù)。2013年1月份，美國(guó)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室在《Science》雜志發(fā)表了基于CRISPR/Cas9技術(shù)在細(xì)胞系中進(jìn)行基因敲除的新方法，該技術(shù)與以往的技術(shù)不同，是利用靶點(diǎn)特異性的 RNA 將 Cas9 核酸酶帶到基因組上的具體靶點(diǎn)，從而對(duì)特定基因位點(diǎn)進(jìn)行切割導(dǎo)致突變。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生了革命性的影響，可以高效、快捷、簡(jiǎn)便、成本便宜得進(jìn)行基因功能的研究、基因修飾動(dòng)物的構(gòu)建和疾病的治療。因此Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna獲得了2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

隨著科技的日益發(fā)展，人們對(duì)基因的理解越來越深刻，“基因”一詞也廣泛進(jìn)入到人們的日常生活當(dāng)中。很難想象，時(shí)鐘往回?fù)?00多年，當(dāng)時(shí)的人們并不知曉基因的存在。作為探索生命奧秘的有力工具——小鼠基因編輯技術(shù)改變了傳統(tǒng)的生理學(xué)和醫(yī)學(xué)研究方法與手段，使得人們掌握了更深入了解基因功能的鑰匙，為治療人類疾病帶來了真正的希望。而百年來的諾貝爾獎(jiǎng)，正如一面鏡子，映射出人類在生理及醫(yī)學(xué)史上堅(jiān)定而光輝的里程。

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評(píng)價(jià)等，滿足不同實(shí)驗(yàn)室需求。