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美鳳力臨床前大動物實驗中心
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SARS-CoV-2不可避免地向更強大的繁殖方向發展。在群體免疫時代，允許SARS-CoV-2繞過疫苗接種或感染獲得的免疫力的突變可能對改善病毒傳播適應性至關重要。然而，逃避突變是如何驅動進化的還有待闡明。
2023年8月18日，廈門大學袁權、夏寧邵、張雅麗、復旦大學張繼明、毛日成及關明共同通訊在Cell Discovery 在線發表了題為“Evolving spike mutations in SARS-CoV-2 Omicron variants facilitate evasion from breakthrough infection-acquired antibodies”的研究論文，該研究揭示SARS-CoV-2奧密克戎變異株中進化的刺突突變有助于逃避突破性感染獲得的抗體。該研究對來自不同疫苗接種背景和病情嚴重程度患者（n=214）的人類康復血漿（HCPs）中和多種 SARS-CoV-2刺突變異株的偽病毒的抗原特征進行了表征。在未接種疫苗的人群中，無癥狀BA.2感染者或輕度至重度疾病者表現出相似的交叉變異抗原譜，其對BA.2相關菌株（BA.2和BA.12.1）的中和抗體（nAb）滴度最高，而對BA.4/5的中和抗體滴度略有降低（~2–5倍），對BA.1相關變體的中和抗體效價適度降低（~5–10倍），并且在中和D614G、貝塔和德爾塔的早期變體時顯著降低（>10倍）。相反，變異對接種BA.2或BA.4/5突破性感染疫苗的HCPs的nAbs的影響似乎相對較小。
在測試的變異株中，德爾塔變異株導致BA.2突破性感染患者的nAb減少3.7–4.8倍，BA.1相關病毒在BA.4/5變異株患者引起4.2–6.1倍nAb衰減，而其他變異株幾乎沒有影響。此外，研究者測量了D614G、BA.2和BA.4/5結合刺突蛋白中HCPs的抗體滴度，結果與中和試驗中觀察到的結果基本一致。總之，該研究系統地表征了從BA.2和BA.4/5突破性感染中獲得的抗體的交叉中和譜，并揭示了aa 346和aa 444–446氨基酸取代在促進免疫逃避中的主要作用。
為了比較不同免疫狀態組之間的抗體譜，研究者進一步建立了四個年齡和性別匹配的亞組，包括2-（n?=?18、2d-BA.2-HCPs）或3劑量（n?=?17，3d-BA.2-HCPs）接種新冠肺炎疫苗，3劑疫苗后突破性BA.4/5感染（n?=?18，3d BA.4/5-HCPs）和未接種BA.2感染（n?=?18，未接種BA.2-HCPs）。由于2d-BA.2-HCPs和3d-BA.2-HCPs顯示出顯著相似的抗原譜，研究者選擇3d-BA.2-HCPs與其他兩個亞組進行進一步比較。與未接種疫苗的BA.2-HCPs相比，3d-BA.4/5-HCPs和3d-BA.2-HCPs在中和或與SARS-CoV-2刺突變體結合方面顯示出顯著提高的廣度。然而，BA.2和BA.4/5突破性感染都不能有效地引發針對XBB變體的nAbs。
回顧奧密克戎變異株的進化軌跡，在以前的毒株上引入抗原刺突突變似乎是獲得新毒株病毒傳播適應性優勢的有效途徑。為了闡明BA.4/5波期間氨基酸突變的免疫逃避作用，研究者在BA.4/5刺突主鏈上產生了34個具有單一氨基酸RBD突變的變體。3d-BA.4/5-HCPs和3d-BA.2-HCPs用于這些變體的抗原分析。與親本BA.4/5相比，3d-BA.4/5-HCPs對Y449N、K444R/N、V445P和G446V/D的nAb幾何平均滴度（GMT）顯著降低了1.9–4.7倍（P?<?0.05），而3d-BA.2-HCPs對D339H/Y、R346I/T、K444R/N、V445F/P、G446V/D、Y449N、N450K、N460S、A484V和F490S/K/L的nAb GMT則降低了2.3–5.2倍（P?<?0.05）。針對K444N、V445F或G446V/D的nAbs與其他突變之間的弱相關系數表明，這些突變引起不同的抗原特征。總的來說，對于BA.2或BA.4/5突破性感染引發的抗體，與其他位點相比，aa 444、445、446和449的突變賦予了更顯著的中和逃避。
此外，研究者測試了四種RBD靶向mAb（LY-CoV1404、COV2-2130、BD55-5840和85F7），它們有效地（IC50?<?0.2?μg/mL）中和祖先的D614G、BA.2和BA.4/5。V445A/F/P、K444N和G446D/V使LY-CoV1404的活性顯著減弱（降低>10倍）。對于COV2-130，導致>10倍中和效力的五個突變（K444N、V445A/F/P和G446D）降低。BD55-5840對D339H/N/Y、R346S/I/T、K444N、V445P、G446D和N450D的突變高度敏感（>10倍還原）。對于85F7，R346S/T、K444N/R、V445P、G446D/S/V和N450D表現出強烈的規避（>10倍還原）。值得注意的是，所有單克隆抗體幾乎完全失去了對BQ.1/BQ.1.1和XBB變體的中和活性。根據它們的識別模式，這些mAb都屬于3類mAb，逃逸突變主要位于RBD/抗體界面。作為中和對照，也是刺突/ACE2結合能力的指標，重組人ACE2蛋白（rhuACE2）顯示出與大多數突變體相當的能力。突變對刺突/ACE2結合能力的影響似乎與BA.2和BA4/5亞變體的進化趨勢無關。
對于SARS-CoV-2，從2020年到2021年傳播的早期VOC/VOI變體，如阿爾法、貝塔和德爾塔，似乎具有增強的傳播性和延長的跨物種嗜性，而不是驚人的免疫逃逸。然而，在群體免疫的情況下，抗原逃逸可能是對病毒傳播適應度最有利的影響，因此成為決定病毒進化方向的主要因素。研究結果部分證明了這一假設，即BA.4/5譜系中具有高逃逸潛力的突變頻率表現出更高的生長動量，這表明具有廣泛免疫逃避的新變體似乎更適合傳播。根據這些結果，可以預測，當前疫苗和/或自然感染所賦予的初始免疫力可能無法抵御下一波變異病毒的挑戰。未來針對XBB等毒株感染者的逃逸突變可能是下一輪病毒進化的主要方向。
BA.4/5背景下增強病毒逃避突破性感染抗體的額外突變的特征（圖源自Cell Discovery ）
此外，與突變相關的中和逃避與其流行率增長之間的潛在關聯的發現表明，免疫逃避增強的新變種似乎具有更大的傳播適應度。這些結果強調，應該繼續加強對SARS-CoV-2進化和突變的監測，并設計廣譜疫苗或藥物，以實現更有效的新冠肺炎控制。
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