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在一項新的研究中，來自美國西北大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體能調(diào)節(jié)肺泡上皮細胞發(fā)育所必需的細胞信號，其中肺泡上皮細胞是交換氧氣和二氧化碳以避免呼吸衰竭的關(guān)鍵細胞。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Mitochondrial integrated stress response controls lung epithelial cell fate”。

論文共同通訊作者、西北大學(xué)生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)教授Navdeep Chandel 博士說，“過去20年來，我們一直認為線粒體的作用不僅僅是產(chǎn)生ATP，它們還通過產(chǎn)生包括代謝物在內(nèi)的信號來控制細胞狀態(tài)和功能，從而控制生理機能。如果這些信號受到干擾，就會導(dǎo)致疾病。這項新的研究令人信服地證明了這一原理，并強調(diào)了線粒體信號在決定細胞命運中的作用。”
線粒體因它產(chǎn)生ATP（細胞的能量來源）的作用而被廣泛稱為細胞的“能量工廠”，而且以前人們一直認為線粒體功能失調(diào)導(dǎo)致疾病完全是由于細胞產(chǎn)生的能量減少。
然而，Chandel和論文共同通訊作者、西北大學(xué)醫(yī)學(xué)系的SeungHye Han博士的這項新研究的結(jié)果表明，線粒體的功能不僅限于產(chǎn)生ATP，還包括控制肺泡上皮2型細胞（alveolar epithelial type 2 cell, AT2）的命運。

肺泡上皮細胞中的線粒體復(fù)合物I是出生后肺發(fā)育所必需的。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06423-8。

在這項新的研究中，這些作者利用基因敲除技術(shù)，在妊娠小鼠的肺泡上皮細胞中剔除了一種名為Ndufs2的線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物I亞基。接下來，他們利用單細胞RNA測序技術(shù)觀察到線粒體參與了整合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response, ISR），其中ISR是一種為應(yīng)對代謝應(yīng)激或蛋白毒性（錯誤折疊蛋白的積累）而激活的細胞功能。

當(dāng)線粒體功能失常時，ISR的激活會得到加強，并抑制出生后小鼠體內(nèi)的肺泡上皮細胞的分化，最終導(dǎo)致小鼠呼吸衰竭。有趣的是，這些作者還注意到，缺乏功能性線粒體的肺泡上皮細胞并沒有死亡，而是一直處于細胞分化停滯的狀態(tài)，這在各種肺部疾病中很常見。

Han說，“我們?nèi)缃裾谘芯烤€粒體ISR信號在肺損傷后的修復(fù)過程中被中斷從而導(dǎo)致肺纖維化或長期病毒性肺炎等肺部疾病的可能性。如果確實如此，這可能為靶向線粒體依賴的ISR信號治療涉及肺損傷和修復(fù)的疾病開辟新的途徑。”