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近日，暨南大學(xué)研究員閆森/涂著池等人成功地使用胞嘧啶堿基編輯器（CBE）4max系統(tǒng)構(gòu)建了一種能夠支持腫瘤生長(zhǎng)的免疫缺陷猴模型。相關(guān)成果在線發(fā)表于《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》。

單堿基編輯食蟹猴的構(gòu)建示意圖。研究團(tuán)隊(duì) 供圖

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物通常被認(rèn)為與人類(lèi)在系統(tǒng)發(fā)育上具有良好的相關(guān)性，并且具有許多生理相似性。與人類(lèi)密切的遺傳和生理相似性使非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物成為生物醫(yī)學(xué)研究的優(yōu)秀模型。與此同時(shí)，神經(jīng)退行性疾病往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫細(xì)胞變化，因此利用免疫缺陷模型研究神經(jīng)退行性疾病十分重要。

CBE是一種強(qiáng)大的編輯單堿基突變的工具，已被用于在基因組中引入單堿基突變。因此，利用該技術(shù)對(duì)IL2RG和RAG1兩種基因同時(shí)進(jìn)行堿基編輯，探究在食蟹猴中對(duì)IL2RG和RAG1兩種基因的失活，是否能產(chǎn)生具有免疫缺陷表型的免疫缺陷猴模型具有重要的研究意義。

研究人員通過(guò)單堿基編輯的方式對(duì)食蟹猴的胚胎IL2RG和RAG1基因突變，將CBE4max mRNA和gRNA共同注射到食蟹猴的胚胎中，通過(guò)胚胎移植到代孕母猴的方法成功獲得了堿基編輯猴。堿基編輯猴的組織病理學(xué)檢測(cè)也驗(yàn)證了免疫缺陷表型的產(chǎn)生。同時(shí)，堿基編輯猴的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損。全基因組測(cè)序的結(jié)果顯示，堿基編輯猴沒(méi)有發(fā)生明顯的脫靶效應(yīng)。此外，人乳腺癌細(xì)胞在免疫缺陷猴中存活并發(fā)展為腫瘤。這些結(jié)果顯示了在食蟹猴中使用單堿基編輯技術(shù)失活I(lǐng)L2RG和RAG1基因可以產(chǎn)生具有明顯免疫缺陷表型的堿基編輯猴模型。

“該研究利用CBE4max堿基編輯系統(tǒng)成功地產(chǎn)生了具有重癥聯(lián)合免疫缺陷的IL2RG和RAG1基因突變猴。”論文共同通訊作者閆森表示，這些免疫缺陷猴是臨床前研究的寶貴工具，并彌合了小型動(dòng)物模型和人類(lèi)之間的差距。它們的利用可以顯著提高臨床前研究的有效性。