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在一項新的研究中，來自芬蘭赫爾辛基大學等研究機構的研究人員發現了一種治療肌萎縮性側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）的候選藥物。在動物實驗中，腦多巴胺神經營養因子CDNF可延長大鼠和小鼠的壽命并減輕疾病癥狀。相關研究結果發表在2023年9月的Brain期刊上，論文標題為“CDNF rescues motor neurons in models of amyotrophic lateral sclerosis by targeting endoplasmic reticulum stress”。論文通訊作者為赫爾辛基大學助理教授Merja Voutilainen博士。

ALS是一種進展迅速的致命性神經退行性疾病，會影響大腦和脊髓中的神經細胞。具體來說，脊髓中的運動神經元會發生選擇性變性，導致肌肉萎縮和癱瘓。大多數 ALS 患者死于呼吸衰竭，通常在癥狀出現后一到三年內死亡。ALS無藥可治，歐洲唯一的藥物利魯唑（riluzole）只能延長ALS患者幾個月的生存期。

這些作者研究了一種名為腦多巴胺神經營養因子CDNF的蛋白在多種ALS 細胞和動物模型中的治療效果。

CDNF 蛋白由 Mart Saarma 教授實驗室于 2007 年發現，主要存在于細胞的內質網中。內質網是一種重要的細胞器，主要參與細胞內約三分之一蛋白的合成和成熟。CDNF 以前曾顯示出對帕金森病的治療潛力。
在這項新的研究中，這些作者使用了三種經基因改造的動物模型，以表達影響 ALS 患者的人類突變（TDP43-M337V 和 SOD1-G93A）。他們的目標是研究 CDNF 是否會影響 ALS 嚙齒動物模型的疾病發展，并闡明它的作用機制。

在ChAT-tTA/TRE-TDP43-M337V大鼠模型中，連續4周CDNF灌注可改善運動行為并保護脊髓運動神經元。圖片來自Brain, 2023, doi:10.1093/brain/awad087。

他們對研究內質網應激特別感興趣，內質網應激是保護細胞及其蛋白的一種細胞反應。如果內質網應激變成慢性，就像許多神經系統疾病一樣，會導致細胞死亡。

論文第一作者Francesca De Lorenzo博士說，“我們發現，給ALS小鼠和大鼠注射CDNF能顯著改善它們的運動行為，并阻止癱瘓癥狀的發展。與未接受 CDNF 治療的嚙齒動物相比，癥狀的改善體現在動物脊髓中存活的運動神經元數量增加。我們的實驗表明，CDNF 可通過減少內質網應激反應從而減少細胞死亡來挽救運動神經元。重要的是，內質網應激反應存在于我們所有的動物模型中，與特定的基因突變無關。”

論文共同作者、德國維爾茨堡大學的Michael Sendtner教授評論說，“這項新的研究為合理治療 ALS 最嚴重的細胞病理學之一開辟了道路：內質網應激”。

Voutilainen 博士說，“CDNF 為設計新的 ALS 合理療法帶來了巨大希望。”