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脊椎動物造血發(fā)育過程分為初級造血和次級造血兩個階段，初級造血主要產(chǎn)生初級髓系和紅系細胞，次級造血主要產(chǎn)生造血干祖細胞。其中，初級血細胞作為重要的微環(huán)境細胞組分，在多個層面參與造血干祖細胞發(fā)育的調(diào)控[1]。比如，初級髓系細胞能通過分泌炎性信號[2]、降解胞外基質(zhì)[3]等促進造血干祖細胞產(chǎn)生。但是，初級紅細胞在生理或病理狀態(tài)下對造血干祖細胞產(chǎn)生的影響尚不明確。哺乳動物中，初級紅細胞缺陷突變體由于胚胎缺氧而致死，胚胎不能存活至次級造血階段[4]。而斑馬魚胚胎在體外發(fā)育，發(fā)育早期可以通過滲透作用吸收氧氣，因此斑馬魚初級紅細胞缺陷的胚胎可以存活至次級造血階段[5, 6]。此外，紅細胞發(fā)生和鐵代謝密切相關(guān)。近年研究表明，骨髓微環(huán)境中鐵的濃度能影響造血干細胞命運決定[7]，特定病理狀態(tài)下的造血干細胞也對鐵死亡敏感[8]。然而，胚胎發(fā)育過程中，鐵穩(wěn)態(tài)是否影響造血干祖細胞的產(chǎn)生也仍不清楚。

近期，中國科學(xué)院動物研究所劉峰研究組在Development雜志上發(fā)表了題為“Heme-deficient primitive red blood cells induce HSPC ferroptosis by altering iron homeostasis during zebrafish embryogenesis”的研究論文。在這篇文章中，研究人員揭示了血紅素缺陷初級紅細胞導(dǎo)致造血干祖細胞鐵死亡的調(diào)控機制。

首先，研究人員使用反義寡核苷酸（Morpholino）基因敲降技術(shù)構(gòu)建了斑馬魚初級紅細胞發(fā)育缺陷模型，篩選后發(fā)現(xiàn)只有在敲低紅細胞血紅素合成限速酶編碼基因alas2和alad的斑馬魚胚胎中出現(xiàn)造血干祖細胞缺陷表型。隨后在功能缺失突變體中證實了造血干祖細胞缺陷的表型。進一步研究發(fā)現(xiàn)，alas2和alad缺陷的胚胎中，紅細胞數(shù)目不受影響，但血紅蛋白缺失，機體鐵代謝異常，紅細胞出現(xiàn)鐵聚集的表型。

隨后，研究人員通過檢測血清鐵含量，證實了血紅素缺陷的異常紅細胞會導(dǎo)致血液鐵過載。分選紅細胞進行轉(zhuǎn)錄組測序分析，以及抑制劑處理實驗進一步證實了異常初級紅細胞通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白（Slc40a1）介導(dǎo)鐵的外排，導(dǎo)致血液鐵過載。而血液鐵過載和造血干祖細胞缺陷密切相關(guān)。通過使用gata1 morpholino注射的方式，阻礙突變體中初級紅細胞的產(chǎn)生，不僅能恢復(fù)血液鐵水平，還能回救造血干祖細胞缺陷表型。進一步證實了異常初級紅細胞引起的血液鐵過載是導(dǎo)致造血干祖細胞缺陷的重要因素。

上述結(jié)果提示，造血干祖細胞的數(shù)目減少可能與鐵死亡相關(guān)。研究人員通過掃描電鏡成像，發(fā)現(xiàn)alas2和alad突變體中，造血干祖細胞呈現(xiàn)出明顯的鐵死亡特征改變，包括線粒體形態(tài)變化、細胞質(zhì)膜的破壞等（圖1）。進一步檢測發(fā)現(xiàn)alas2和alad突變體中造血干祖細胞促鐵死亡相關(guān)的大分子氧化酶編碼基因表達量升高，抗鐵死亡相關(guān)蛋白（包括Fth1、Gpx4和Slc7a11）含量減少。除此之外，研究人員使用鐵螯合劑（DFO）以及鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1）處理都能有效回救造血干祖細胞缺陷的表型。以上結(jié)果表明，alas2和alad突變體中造血干祖細胞發(fā)生了鐵死亡。

圖1 alas2和alad突變體中造血干祖細胞出現(xiàn)明顯鐵死亡特征表型

此外，進一步功能實驗證實了造血干祖細胞通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（Tfr1b）響應(yīng)鐵過載環(huán)境，導(dǎo)致過量鐵的攝入。氧化應(yīng)激相關(guān)檢測表明，過量鐵引起造血干祖細胞活性氧水平升高，細胞氧化應(yīng)激壓力升高。結(jié)合脂質(zhì)氧化組學(xué)檢測，證實了花生四烯酸類脂質(zhì)過氧化是導(dǎo)致造血干祖細胞鐵死亡的直接原因。最后，研究人員通過造血干祖細胞移植實驗，初步明確了受鐵死亡影響的主要為紅系傾向性的造血干祖細胞。

圖2 工作模式圖

綜上所述，這項研究發(fā)現(xiàn)，在alas2和alad突變體中，血紅素缺陷的初級紅細胞導(dǎo)致造血干祖細胞鐵死亡。機制上，異常紅細胞通過Slc40a1導(dǎo)致血液鐵過載，而造血干祖細胞Tfr1b介導(dǎo)了過量鐵的攝入，進而通過鐵-活性氧-脂質(zhì)氧化軸介導(dǎo)了造血干祖細胞的鐵死亡（圖2）。該研究揭示了紅細胞鐵穩(wěn)態(tài)在造血干祖細胞發(fā)育過程中的重要作用，為鐵代謝異常導(dǎo)致的惡性血液疾病提供了潛在的臨床指導(dǎo)。

參考文獻：

1. Vink, C.S., S.A. Mariani, and E. Dzierzak, Embryonic Origins of the Hematopoietic System: Hierarchies and Heterogeneity.Hemasphere, 2022. 6(6): p. e737.

2. Espin-Palazon, R., et al., Proinflammatory signaling regulates hematopoietic stem cell emergence. Cell, 2014. 159(5): p. 1070-1085.

3. Travnickova, J., et al., Primitive macrophages control HSPC mobilization and definitive haematopoiesis. Nat Commun, 2015. 6: p. 6227.

4. Baron, M.H., J. Isern, and S.T. Fraser, The embryonic origins of erythropoiesis in mammals. Blood, 2012. 119(21): p. 4828-37.

5. Lyons, S.E., et al., A nonsense mutation in zebrafish gata1 causes the bloodless phenotype in vlad tepes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(8): p. 5454-9.

6. Ransom, D.G., et al., The zebrafish moonshine gene encodes transcriptional intermediary factor 1gamma, an essential regulator of hematopoiesis. PLoS Biol, 2004. 2(8): p. E237.

7. Zhang, D., et al., The microbiota regulates hematopoietic stem cell fate decisions by controlling iron availability in bone marrow. Cell Stem Cell, 2022. 29(2): p. 232-247 e7.

8. Zhao, J., et al., Human hematopoietic stem cell vulnerability to ferroptosis. Cell, 2023. 186(4): p. 732-747 e16.