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炎癥反應是機體常見的生理、病理活動，炎癥小體在該反應中發揮重要的調控作用。

目前已發現的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎癥小體、NLRP3炎癥小體、NLRC4炎癥小體、IPAF炎癥小體和AIM2炎癥小體。其中，NLRP3炎癥小體研究的最多且最為透徹。

核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）是NLRP3炎癥小體中關鍵調控蛋白之一，NLRP3的激活及其相關分子調控信號通路與多種疾病的發生、發展密切相關，是臨床藥物研究開發的前沿熱點方向。

目前已經明確NLRP3 炎癥小體的激活由兩個關鍵步驟介導：初始化（Priming, 信號1）和激活組裝（Activation, 信號2）（圖1）。

圖1. NLRP3炎癥小體通路以及被臨床研究中藥物或上市藥物抑制的節點（圖片來自網絡）

初始化（信號1）通過激活NF-κB通路，從而上調與炎癥小體相關的蛋白（包括炎癥小體傳感器蛋白，IL-1β和IL-18）的表達。

激活組裝（信號2）過程則是觸發炎癥小體傳感蛋白與炎癥小體接頭蛋白的聚集，并招募Caspase-1（圖1）。

活化的Caspase-1促使IL-1β和IL-18水解成熟，并且促使Gasdermin D（GSDMD）切割，切割的GSDMD隨后在細胞膜上形成孔，引發促炎性細胞死亡，即細胞焦亡（Pyroptosis）。

這個過程伴隨著IL-1β，IL-18和警報素如HMGB1的釋放，將危險信號從受損或死亡的細胞傳播出去并調動免疫細胞，特別是體現在中性粒細胞的招募。

NLRP3炎癥小體的過度活化與多種人類重大疾病的發生密切相關，如Cryopyrin蛋白相關周期綜合征、炎癥性腸炎、痛風、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝病、糖尿病、阿爾茨海默病、多發性硬化癥及惡性腫瘤等（表1）。

表1. 與NLRP3靶點相關疾病類型

NLRP3目前已成為藥物開發最具吸引力的靶點之一。迄今已有至少四種NLRP3抑制劑進入臨床研究階段（表2）。

Olatec公布了Dapansutrile臨床二期用于急性痛風的數據，研究表明Dapansutrile在治療3天時可減少50%以上的關節疼痛。這也是目前臨床進展最快的NLRP3抑制劑。

表2. 部分臨床研究中的NLRP3抑制劑

除了直接靶向NLRP3，IL-1β作為炎癥小體通路的下游，似乎也是不錯的選擇。

IL-1β被認為是典型的多功能細胞因子，幾乎影響所有類型的細胞，無論是單獨作用還是與其他細胞因子聯合使用。IL-1β對幾乎所有組織的細胞防御和組織修復至關重要，與疼痛、炎癥和自身免疫有關，另外，也參與神經保護、組織重塑和修復。

迄今為止，至少已經有三個靶向IL-1β的藥物已經獲批，包括Anakinra、Canakinumab和Rilonacept，用于治療痛風性關節炎的急性發作。

南模生物針對炎癥小體NLRP3信號通路關鍵節點基因開發了各類修飾模型（表3）以供科學家進行免疫機制研究，部分預制的節點基因人源化模型還將為相關靶點藥物臨床前研究提供重要的工具資源。