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免疫檢查點阻斷是腫瘤免疫治療的主要手段之一。而臨床數據顯示，僅有部分患者對免疫檢查點阻斷治療產生應答。由于腫瘤免疫抑制微環境在免疫檢查點阻斷治療中具有重要作用，如何有效重塑腫瘤免疫微環境并提高免疫檢查點阻斷治療的應答率成為當前研究的關鍵課題。

近日，中國科學院國家納米科學中心研究員王海、聶廣軍團隊，聯合重慶醫科大學教授冉海濤團隊，構建了金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構。這一創新設計能夠重塑腫瘤免疫抑制微環境，提升免疫檢查點阻斷的免疫治療效果。相關研究成果以Metal-ion-chelated phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade為題，發表在《自然-納米技術》（Nature Nanotechnology）上。

樹突狀細胞（DCs）在癌癥和感染的先天免疫應答以及適應性免疫應答中發揮重要作用。成熟的樹突狀細胞是激活腫瘤特異性免疫的核心。此前，為了誘導DC細胞的成熟并觸發初始免疫反應，研究人員發現了兩種主要的激活模式——病原體相關分子模式和損傷相關分子模式。除這些危險信號外，DC細胞的較多功能如成熟、細胞因子產生和遷移亦受到電生理反應的調控。DC細胞質中鉀離子和鈣離子的濃度與其成熟過程相關。然而，金屬離子的出入受到離子通道的嚴格控制，且缺乏有效調控手段來激活這些通道。

為了激活DC細胞膜上的鉀離子通道，該團隊通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子分別與L-苯丙氨酸配位，制備出三種納米結構——納米球、納米針和納米片。進一步，研究發現，這些納米材料可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導的內吞作用進入細胞內，但在酸性環境中均不穩定。計算模擬表明，解聚后的納米結構以金屬離子螯合兩個L-苯丙氨酸的二聚體形式釋放。螯合的二聚體能夠與鉀離子通道（Kv1.3）的S4跨膜區域結合，導致Kv1.3整體結構發生相變，孔徑擴大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子的外流，去極化誘導的鈣離子流入激活了鈣調素調節的NF-κB信號通路，促進DC細胞的成熟，并觸發促炎細胞因子的分泌。此外，DC細胞攝取納米結構或誘導組織蛋白酶B的釋放，而組織蛋白酶B與鉀離子外排共同激活與DC細胞成熟相關的炎癥小體途徑。同時，研究發現，營養限制可以增強DC細胞對納米材料的攝取，上調鈣調素的表達和IkBα的降解，從而進一步增強NF-κB通路的活性。

該工作制備出能夠調控離子通道結構的金屬離子-氨基酸納米結構，通過調節DC細胞內的鉀離子和鈣離子，促進先天免疫反應的激活，重塑腫瘤免疫抑制微環境，為提升免疫檢查點阻斷療效提供了新的研究策略。

研究工作得到國家自然科學基金和中國科學院戰略性先導科技專項等的支持。

論文鏈接

金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米復合物介導的DC細胞療法聯合STS飲食增效腫瘤免疫治療示意圖