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美鳳力臨床前大動物實驗中心
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人免疫系統(tǒng)重建小鼠（Humanized Immune System Mice, HIS mice）是通過將人類免疫系統(tǒng)移植到小鼠體內(nèi)，使其成為一種部分或完全具備人類免疫系統(tǒng)功能的動物模型。其構建方式包括人類造血干細胞移植（HSC）、人類外周血單個核細胞（PBMC）移植、人類胸腺組織移植、人類脾臟或淋巴結移植等。 在無法直接于人體內(nèi)進行實驗的情況下，HIS小鼠的優(yōu)勢在于能夠模擬人類免疫系統(tǒng)的復雜性和多樣性，使研究人員能夠在體內(nèi)環(huán)境中研究人類免疫反應。這對于理解免疫系統(tǒng)在健康和疾病中的作用、開發(fā)新的免疫療法，以及評估藥物的免疫毒性和療效具有重要意義。
HIS小鼠在藥物研發(fā)中的應用 免疫檢查點抑制劑（ICI）療法的功能驗證 研究顯示，雖然Nivolumab（納武單抗）對移植骨肉瘤腫瘤的PBMC人源化小鼠中的腫瘤生長沒有明顯響應，但它通過增加CD4+和CD8+T細胞以及CD8+T細胞毒性作用部分抑制肺轉(zhuǎn)移瘤的形成，為轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的anti-PD1治療打開了大門。 研究顯示，移植到HIS小鼠中并用Pembrolizumab（派姆單抗）治療后，TNBC CDX以及TNBC和NSCLC PDX的腫瘤生長顯著延遲，這與臨床觀察到的情況類似。派姆單抗的作用是CD8+T細胞介導的，腫瘤對于派姆單抗的響應程度取決于HSC供體，這與臨床觀察中患者對anti-PD1抗體響應不同的現(xiàn)象一致。 雙特異性抗體 在移植了人B細胞淋巴瘤的HIS小鼠中，觀察到雙特異性抗體CD20-TCB (T cell bispeci?c)的抗腫瘤作用，該作用通過T細胞-腫瘤細胞突觸的快速形成介導，從而誘導腫瘤細胞毒性和細胞因子合成。TCB治療在類似的人源化B細胞淋巴瘤、胃癌和胰腺癌小鼠模型中，均顯示出減少腫瘤生長并增加腫瘤內(nèi)T細胞浸潤的效果。TCB能夠上調(diào)T細胞上的PD1表達，以及癌細胞、T細胞上的PD-L1表達，且相比單一治療，與抗PD-L1聯(lián)合使用時會具有更強的抗腫瘤效果。 治療性腫瘤疫苗 人乳頭瘤病毒（HPV）致癌與HPV蛋白E6、E7在腫瘤中的持續(xù)表達相關，許多臨床試驗已探究了針對E6、E7的治療性疫苗的有效性，但迄今為止尚未有任何一種獲得臨床使用的批準。一種新型的治療性大猩猩腺病毒HPV疫苗PRGN-2009在攜帶人類HPV16+宮頸腫瘤的HIS小鼠中顯示出應用前景，因為它減少了腫瘤生長并增加了腫瘤微環(huán)境中CD8+和CD4+ T細胞的水平，支持其在臨床試驗中的應用。 賽業(yè)生物在自研的全免疫系統(tǒng)人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF中接種了黑色素瘤細胞A375，用治療性腫瘤疫苗給予3次治療，21d后腫瘤抑制率達38%，p<0.01，在體外實驗中顯示，該小鼠可以產(chǎn)生抗原特異性T細胞（IFN-r和tetramer檢出量增加）。 產(chǎn)品編號：C001543 產(chǎn)品名稱：huHSC-C-NKG-ProF 模型亮點：全免疫系統(tǒng)重建 免疫重建情況：重建淋巴系的T、B、NK細胞以及髓系的樹突細胞（DC）、單核細胞、巨噬細胞和粒細胞等 重建時間：8周人源化比例達40-60% 聯(lián)合療法 HIS小鼠可用來評價溶瘤病毒治療靶向癌細胞并引發(fā)免疫原性細胞死亡的功能效果。研究顯示，IL-21是免疫調(diào)節(jié)劑的極佳候選者，無論是單獨使用還是與嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法或恒定自然殺傷T（iNKT）細胞療法結合，Torque Teno溶瘤病毒（TTV）均在人免疫系統(tǒng)重建小鼠的肺癌腫瘤治療中顯示出療效。此項研究不僅表明兩種組合療法之間具有顯著的協(xié)同作用，更為我們預示了其他免疫療法與攜帶IL-21的TTV結合使用時的潛在協(xié)同效應。 
人免疫系統(tǒng)重建模型推薦 人們越來越清楚地認識到，簡單的免疫健全小鼠并非最佳的臨床前模型，特別是在免疫療法和聯(lián)合療法研發(fā)過程中。因此，構建一個能重現(xiàn)人類免疫-腫瘤相互作用的動物模型極具研究價值。 賽業(yè)生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG上分別移植了人外周血單個核細胞和造血干細胞，以構建免疫系統(tǒng)重建小鼠；并對huHSC-C-NKG小鼠進行了一系列迭代升級，采用先進的新生鼠工藝，能夠發(fā)育出多種人類免疫細胞，尤其是全免疫系統(tǒng)人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF，可重建淋巴系的T、B、NK細胞以及髓系的樹突細胞（DC）、單核細胞、巨噬細胞和粒細胞等。 [1] Zheng, Bingxin., Zheng, Bingxin., Ren, Tingting., Ren, Tingting., and Huang, Yi.. "PD-1 axis expression in musculoskeletal tumors and antitumor effect of nivolumab in osteosarcoma model of humanized mouse." Journal of hematology & oncology 11.1(2018):16. [2] Wang, Minan., Yao, Li-Chin., Cheng, Mingshan., Cai, Danying., and Martinek, Jan.. "Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy." FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 32.3(2018):1537-1549. [3] Sam, Johannes., Colombetti, Sara., Fauti, Tanja., Roller, Andreas., and Biehl, Marlene.. "Combination of T-Cell Bispecific Antibodies With PD-L1 Checkpoint Inhibition Elicits Superior Anti-Tumor Activity." Frontiers in oncology 10:575737. [4] Smalley Rumfield, Claire., Roller, Nicholas., Pellom, Samuel Troy., Schlom, Jeffrey., and Jochems, Caroline.. "Therapeutic Vaccines for HPV-Associated Malignancies." ImmunoTargets and therapy 9.
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