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肝纖維化是由多種慢性肝損傷（如病毒性肝炎、非酒精性肝病、藥物刺激等）引發(fā)的異常創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)，其特征為肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積。若不及時(shí)干預(yù)，可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌等終末期肝病，最終引起死亡。目前，除肝移植外，缺少有效的治療肝纖維化的手段。因此深入了解肝纖維化的發(fā)病機(jī)制，尋找可靠的藥物靶點(diǎn)以及安全有效的治療藥物至關(guān)重要。 　　肝臟受損時(shí)，靜息態(tài)的肝星狀細(xì)胞（HSC）會(huì)迅速活化增殖成肌成纖維細(xì)胞，是肝臟ECM主要的分泌細(xì)胞，被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。因此靶向HSC活化調(diào)控是治療肝纖維化的關(guān)鍵思路。

基于以上背景，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李佳團(tuán)隊(duì)、丁侃團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕研究員以及上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院王順春研究員，于2023年11月28日在Carbohydrate Polymers雜志在線發(fā)表了題為“Inulin-like polysaccharide ABWW may impede CCl4 induced hepatic stellate cell activation through mediating the FAK/PI3K/AKT signaling pathway in vitro & in vivo”的研究論文，報(bào)道了從中藥牛膝中分離出的菊粉樣寡糖ABWW可通過調(diào)節(jié)FAK/PI3K/AKT信號(hào)通路抑制HSC活化，從而改善四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化。 　　

中藥牛膝具有逐瘀通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨的功能，含有大量果聚糖。果聚糖作為一種普遍存在的天然多糖，其對(duì)HSC活化及肝纖維化的藥效尚未見報(bào)道。本研究將牛膝水提醇沉粗多糖進(jìn)一步經(jīng)陰離子交換柱純化得到均一果聚糖ABWW，并對(duì)其進(jìn)行抗肝纖維化活性研究。通過分子量測(cè)定、單糖組成測(cè)定、糖殘基連接方式測(cè)定、ESI-MS和NMR圖譜綜合分析表明ABWW是→2)-β-D-Fruf-(1→和→2)-β-D-Fruf-(1, 6→組成, 末端為→1)-α-D-Glcp and →2)-β-D-Fruf residues殘基菊粉類果聚糖。 　　

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)ABWW在抗肝纖維化方面的潛力進(jìn)行了評(píng)估。在細(xì)胞水平上，他們發(fā)現(xiàn)ABWW可直接抑制TGF-beta誘導(dǎo)的人肝星狀細(xì)胞系LX2的活化，以及原代肝星狀細(xì)胞的體外自然活化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者使用四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腹腔注射ABWW顯著改善了小鼠的體重減輕、肝臟系數(shù)增加、以及血漿中肝功能指標(biāo)AST和ALT的升高。同時(shí)，ABWW抑制了肝臟纖維化因子Fibronectin、Collagen 1和alpha-SMA的表達(dá)，降低了血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)和肝臟中羥脯氨酸含量，顯著減緩了肝臟膠原沉積，進(jìn)而改善了肝纖維化。最后，研究者深入探討了ABWW的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其能抑制HSC中FAK/PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，從而抑制了HSC的活化，進(jìn)而改善了肝纖維化。 　　

此項(xiàng)研究首次揭示了菊粉樣果聚糖ABWW在體內(nèi)和體外均具有抗肝纖維化的活性，為靶向HSC活化治療肝纖維化提供了新的寡糖活性結(jié)構(gòu)。 　　

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李佳研究員、丁侃研究員、臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕研究員以及上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院王順春研究員為本文的共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所碩士研究生戴曉蘭、博士后靳燦和杜振云為本文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。 　　全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121637

圖 菊粉樣果聚糖ABWW通過抑制HSC活化改善CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化 （供稿部門：李佳課題組、丁侃課題組）